PD-L1、PD-1在错配修复基因缺失型结直肠癌中的表达及其临床意义

摘要

目的：
　　研究分析PD-L1、PD-1在错配修复基因缺失型结直肠癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系。
　　方法：
　　选取南华大学附属郴州市第一人民医院2007-1-1至2010-12-31期间279例结直肠癌患者，采用免疫组化法检测hMLH1、hMSH2两个错配修复蛋白在结直肠癌肿瘤组织中的表达，筛选出42例错配修复基因缺失型结直肠癌患者作为实验组，在剩余的错配修复基因正常型结直肠癌中随机选取40例作为对照组。收集实验组和对照组82例患者的癌组织、癌旁组织（距癌组织外缘3cm）及正常肠粘膜组织（距癌组织外缘10cm）标本，同样用免疫组化法检测 PD-L1、PD-1在实验组和对照组中的表达情况。收集患者性别、年龄、肿瘤部位、T分期、肿瘤分化程度、N分期、UICC分期、肿瘤大小、脉管癌栓等临床病理资料及其随访资料。应用SPSS18．0统计软件进行统计学分析，生存率计算采用Kaplan-Meier生存曲线法，生存率的组间比较采用Log-rank检验，采用Cox比例风险模型进行多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　结果：
　　279例结直肠癌患者中错配修复基因缺失型结直肠癌42例，正常型为237例，其中hMLH1、hMSH2均在细胞核中表达，hMLH1蛋白表达缺失30例（71％），hMSH2蛋白表达缺失12例（29%）。PD-L1主要定位在结直肠癌癌细胞以及癌间质细胞的细胞膜和细胞质，癌间质细胞有两种，一种是淋巴细胞，另一种是巨噬细胞。PD-1蛋白主要定位在癌间质组织中的淋巴细胞的细胞膜和细胞质。PD-L1、PD-1蛋白在实验组和对照组癌组织中的阳性表达率分别为52.4%，30.0%和50.0%，25.0%，差异具有统计学意义（P<0.05），在两组癌旁组织的阳性率分别为14.2%，7.5%和9.5%，5.0%，正常组织中无表达，比较无明显差异（P>0.05），两者分别在实验组癌组织、癌旁以及正常组织中的表达不同有统计学意义（P<0.05）。实验组和对照组 PD-L1、PD-1在癌组织中的共同表达阳性率为40.4%和20.0%,存在差异（P<0.05），而在癌旁组织和正常组织中的表达无明显差异（P>0.05）。错配修复基因缺失型结直肠癌组织中 PD-1阳性淋巴细胞浸润程度和癌细胞上 PD-L1的表达以及癌间质淋巴细胞中 PD-L1表达有相关性（P<0.05）。数据分析显示 PD-L1的阳性表达与肿瘤分化程度、N分期、UICC分期、脉管癌栓等显著相关（P<0.05）。而PD-1的表达与N分期、UICC分期、脉管癌栓相关联（P<0.05）。PD-L1、PD-1的共同表达与患者的性别、年龄、肿瘤部位、T分期、UICC分期、肿瘤大小无明显相关性（P>0.05），而与肿瘤分化程度、N分期、脉管癌栓相关（P<0.05）。单因素分析显示肿瘤分化程度、T分期、N分期、UICC分期、脉管癌栓、PD-L1、PD-1、PD-L1/PD-1是影响错配修复基因缺失型结直肠癌患者的预后因素（P<0.05）,将这些影响因素引入到COX回归模型中进行多因素分析，研究显示PD-L1（P=0.002，HR=0.084，95%CI=0.017-0.405）、 PD-L1/PD-1（ P=0.006， HR=0.333，95%CI=0.151-0.734）是影响预后的独立危险因素。
　　结论：
　　1.PD-L1、PD-1蛋白在错配修复基因缺失型和错配修复基因正常型结直肠癌癌组织中的表达差异显著，而在癌旁以及正常组织中的表达无明显差异。
　　2.PD-L1、PD-1蛋白在错配修复基因缺失型结直肠癌组的癌组织、癌旁组织、正常组织中的表达差异明显。
　　3.PD-L1的表达与肿瘤分化程度、N分期、UICC分期、脉管癌栓相关， PD-1的表达与肿瘤分化程度、N分期、脉管癌栓等相关。
　　4.肿瘤分化程度、T分期、N分期、UICC分期、脉管癌栓、PD-L1、PD-1、PD-L1/PD-1是影响错配修复基因缺失型结直肠癌患者的预后因素。
　　5.PD-L1、PD-L1/PD-1阳性表达是影响错配修复基因缺失型结直肠癌患者预后的独立危险因素。

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缩略词表

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第1章 引言

第2章 错配修复基因缺失型结直肠癌筛选

2.1 材料与方法

2.2 结果

第3章 PD-L1、PD-1与错配修复基因缺失型结直肠癌

3.1材料与方法

3.2 结果

第4章 讨论

4.1 错配修复（MMR）与CRC

4.2 PD-L1、PD-1与CRC

4.3 PD-L1、PD-1与dMMR-CRC

4.4 问题与展望

第5章 结论

参考文献

文献综述:PD-L1、PD-1与错配修复基因缺失型结直肠癌

作者攻读学位期间的科研成果

致谢