骨几何学参数和脂肪含量的双变量全基因组关联研究

摘要

肥胖症和骨质疏松症都属于复杂疾病，它们已经成为全球主要的影响公共健康的问题。骨质疏松症是一种很常见的疾病，它的特点是骨强度下降，以及骨折的风险会随着年龄的增长而增加。肥胖是一种体内积聚了过多脂肪的疾病，通常还造成患者一些常见疾病的风险增加。骨几何学是骨骼的重要参数，脂肪含量百分数(PFM)则是肥胖的重要参数。股骨颈处的骨几何学参数(FNGPs)如：骨直径(W)、皮质厚度(CT)、截面面积(CSA)、截面系数(Z)和曲率(BR)等与脂肪含量百分数具有很高的遗传相关性，但对同时调控这两种表型的SNP或基因我们还知之甚少。现已证明检测多效基因用双变量分析方法较为有效，因此，我们在一大样本量的中国人群中进行双变量全基因组关联分析(GWAS)，以鉴定FNGPs与PFM共同的调控SNP或基因。
　　 本研究中所采用的样本由1627位(男性802位，女性825位)无血缘关系的成年汉族人组成。FNGPs可由骨密度和骨大小计算得到，因此，本研究采用双能X射线骨密度仪对他们的脂肪含量百分数(PFM)和股骨颈(FN)处的骨密度(BMD)与骨大小进行测量。我们所采用的基因分型，是Affymetrix公司的人类基因组SNP6.0分型芯片，共测定了约90万个SNPs，从中选择了689368个用于后续的关联研究。本研究采用R软件进行基于线性模型的双变量回归分析来检测SNP同时与PFM和FNGPs的相关度。
　　 我们发现10个SNP可能同时与FNGPs和PFM相关，其中rs7995696位于基因LINC00540(长基因间非编码蛋白RNA540)上，与两个表型的双变量关联p值为7.68×10-4(PFM-Z)，然后在美国白人中对它进行验证分析，发现验证p值为0.023，也达到了0.05的显著水平。通过荟萃分析合并结果，得到相应的p值为2.87×10-6。另两个SNP：rs4127398和rs4908185，在五个表型对里的初始p值均达到了10-6水平，范围分别从9.88×10-7到6.26×10-6，5.03×10-6到9.85×10-6。其中，基因PIWIL4，AMOTL1分别位于rs4127398上游约50kb处和下游100kb处，rs4908185位于基因OLFM3内含子区域中。此外，我们还发现另一包含7个SNP的连锁群，它在染色体上的跨度约为60Kb，包含基因MAGEA1，这个连锁群也同时与FNGPs和PFM相关。7个SNP双变量分析(PFM-W)的p值介于4.13×10-6和9.98×10-6之间。
　　 本研究结果显示基因LINC00540，WAGEA1，PIWIL4，AMOTL1和OLFM3既与骨几何学参数有关，也与脂肪含量百分数相关，它们可能是同时调控这两种表型的多效基因。