全基因组肥胖相关表型基因间相互作用的研究

摘要

肥胖是一种因体内脂肪堆积过多而严重影响人类健康的复杂疾病，既受遗传因素也受环境因素和基因的相互作用的影响。肥胖通常伴随着心血管疾病、高血压、糖尿病等疾病的发生，因此提高了临床死亡率，给人类的生活、工作带来许多不便，严重影响到人类的健康。衡量肥胖有很多种方法，最常见和实用的办法就是测量身体质量指数(BMI)。脂肪含量、脂肪含量百分比也是常见的研究肥胖的相关表型。它们作为肥胖的重要风险因子，有很强的遗传决定，遗传力一般都在0.5以上。目前通过全基因组关联研究(GWAS)，候选基因关联研究和连锁研究鉴定了一些和肥胖相关的基因/区域，但是这些基因/区域仅仅解释很少一部分遗传力，并未完全阐述肥胖的遗传机制。为了进一步阐明肥胖的分子遗传机制，探讨基因间相互作用对肥胖的影响，本研究对肥胖进行了两部分的研究。第一部分，我们采用meta分析，在8个不同的人群中验证肥胖的6个候选基因，通过meta分析，我们共鉴定了45个位于FTO基因上的SNPs和肥胖表型相关，并且通过了Bonfferoni校正(p=1.68×10-5)。其中最显著的SNP是位于FTO基因上的rs7185735（和BMI，FM，PBF的关联p值分别为1.01×10-7，1.80×10-6和5.29×10-4）。连锁不平衡分析发现这45个SNP处于完全连锁不平衡状态(r2＞0.80)，它们处于同一个大约50kb的连锁不平衡区块。另外5个基因中（CTNNB1，PPARG，LEPR，UCP2和ADRB2），分别在CTNNB1，PPARG和LEPR基因上发现26，11和33个SNP和肥胖的关联呈现边缘显著性(p值从1.53×10-3到4.94×10-2)。另外通过性别和种族meta分析发现一些SNP/基因存在性别特异性和种族特异性，如FTO基因上的rs16952725在男性样本中对BMI关联p值为6.87×10-4，但在女性样本中对BMI关联p值为0.55，（发现35个SNP的p值小于1×10-5，但在非白人中关联p值大于0.05）。通过该研究，我们验证了FTO，CTNNB1，LEPR和PPARG对肥胖的贡献。尤其在分析同时也鉴定了FTO基因的一些变异具有性别和种族特异性。
　　第二部分，在中国人群中进行基因相互作用分析，首先在1627个中国人群中进行GWAS分析，将结果显著（p≤0.05）的SNPs进行基因相互作用研究，并将(p＜1×10-4)的结果在2286个美国白人中进行验证。在中国人群的相互作用分析中，最显著的结果是位于1号染色体的rs6517826和位于2号染色体上的rs10203899，他们分别位于Mir548X和LOC101927865基因上(p=4.01×10-9)。但在验证分析中，未发现这一对SNP在白人样本中得到验证。在得到验证的结果中，我们发现前15对结果有9对相互作用的SNP位于TCERG1L和CYP19A1基因上。其中3个SNPs位于TCERG1L，4个位于CYP19A1上。最显著的一对结果是位于TCERG1L上的rs2918147与位于CYP19A1上的rs10519299的相互作用(p=1.62×107，白人验证结果p=1.73×10-2)。
　　研究表明在TCERG1L和血浆脂联素相关，而脂联素对肥胖有很重要的调节作用。CYP19A1基因编码芳香化酶，它可能间接地通过调节雄激素和雌激素在脂肪组织中的含量来影响身体脂肪的分布。许多的研究表明，CYP19A1已被鉴定为潜在的肥胖候选基因。但是对这两个基因的相互作用机制还不清楚。本研究第一次发现了TCERG1L基因和CYP19A1基因的相互作用与肥胖相关，可能为以后从分子生物学功能水平研究和相互作用机制研究与肥胖的关系奠定了基础。

目录

摘要

第一章 肥胖及其研究进展

1．1 复杂疾病及复杂性状

1．2 肥胖

1．2．1 肥胖的定义

1．2．2 肥胖的危险因素

1．2．3 肥胖的健康风险

1．3 肥胖及其研究方法

1．3．1 成年人的身体质量指数

1．3．2 肥胖及复杂疾病常见研究方法

1．4 研究肥胖基因相互作用的方法与挑战

1．4．1 基因相互作用

1．4．2 研究方法与挑战

第二章 不同人群中肥胖候选基因的meta分析

2．1 研究目的

2．2 材料和方法

2．2．1 研究人群

2．2．2 研究方法

2．3 结果

2．4 讨论

第三章 中国人群中肥胖相关表型基因相互作用研究

3．1 研究目的

3．2 研究样本

3．2．1 表型及其测量

3．2．2 DNA提取

3．2．3 DNA浓度及纯度测定

3．2．4 基因分型

3．2．5 统计分析

3．3 结果

3．3．1 全基因组关联分析

3．3．2 基因相互作用研究结果

3．4 讨论

结语

参考文献

附录 已发表的SCI论文

致谢