奈非西坦、乙拉西坦及类似物的合成研究

摘要

不同年龄都可能出现认知减退.疾病、意外伤害、发育缺陷以及老龄化都可导致认知减退.治疗认知减退的有效药物的开发是目前药物化学的最大挑战之一.吡拉西坦类药物是重要的益智药.该文主要研究奈非西坦和乙拉西坦及其类似物的合成工艺,具体研究工作如下:以2,6-二甲基苯胺为原料,经氯乙酰氯的N-酰化反应和2-吡咯烷酮的N-烷基化反应合成了奈非西坦.N-酰化反应在10％的碳酸钠溶液存在下于甲苯中进行,收率95.3％.正交实验得到了N-烷基化反应的最佳工艺条件:氢化钠为缚酸剂,溶剂为甲苯,相转移催化剂为TEBA和反应时间为2小时,收率94.3％.用IR,1H NMR,13C NMR和MS确证了奈非西坦的结构.该合成工艺可行,具有工业生产价值.首次在国内以2-吡咯烷酮为起始原料经N-烷基化反应和氨解反应合成了乙拉西坦.乙拉西坦合成的工艺条件如下:在相转移催化剂TEBA存在下,N-烷基化反应在甲苯中于75-80℃反应6小时;氨解反应在甲醇中于30℃反应27小时,总收率42.6％.以2-吡咯烷酮为原料,经先氨解后N-烷基化合成了乙拉西坦,氨解反应在甲醇中于5℃反应6小时,N-烷基化反应在THF中回流反应4小时.该工艺优于上面所述方法,总收率45.7％.用IR,<'1>H NMR和<'13>C NMR确证了乙拉西坦的结构.首次以L-蛋氨酸为原料,经酸化、酯化、氨解、N-酰化和环合合成了左乙拉西坦的关键中间体(S)-4-甲硫基-2-(2-氧-1-吡咯烷基)丁酰胺.用<'1>H NMR和<'13>C NMR确证了其结构.根据已开发化合物的结构与生物活性的关系,设计和合成了一系列2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺和2-(2-氧-1-吡咯烷基)丁酰胺:N-苯基-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(2-甲基-6-乙基苯基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(1-萘基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺和N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)丁酰胺.在实验条件下能高收率地得到四种新化合物和两种目的化合物.用IR,<'1>HNMR和<'13>C NMR确证了新化合物和目的化合物的结构.

目录

文摘

英文文摘

第一章综述

1.1吡拉西坦类促智药的研究概况

1.2比拉西坦类化合物的合成进展

1.3选题和研究内容

第二章奈非西坦的合成

2.1实验部分

2.2结果与讨论

2.3结论

第三章乙拉西坦的合成

3.1实验部分

3.2结果与讨论

3.3结论

第四章2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺和2-(2-氧-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成

4.1实验部分

4.2结果与讨论

4.3结论

致谢

参考文献

附录A

附录B