含磷碳及磷杂键有机膦酸酯的催化合成

摘要

有机膦酸酯是一类重要的有机化合物，在功能材料、农药、助剂、添加剂、有机配体以及不对称催化等领域有着广泛的应用前景，且部分手性膦酸酯在生命科学以及医药等领域还显示出独特的生物活性。有机膦酸酯的传统合成方法主要是采用P-Cl类化合物以及三烷氧基膦酸酯等空气敏感型磷酰化试剂为起始原料，存在着条件苛刻、反应选择性以及官能团适用性差等缺陷；且在自然界中很难找到纯天然具有磷手性中心的化合物。随着现代有机合成化学的发展，高原子经济性及化学选择性成为化学家们关注的焦点。因此，研究高效、高立体选择性、经济以及绿色环保的合成路线制备（手性）有机膦酸酯的方法具有重要意义。
　　在环境友好型磷酰化试剂中，含四配位的P(O)-H类化合物是一类非常特殊且活泼的亲核试剂。它自身能够通过分子内的互变异构作用演变为含有一对孤电子对的三配位 P-(OH)类化合物，能够与各类亲核试剂在过渡金属的催化下进行反应，从而构建出具有功能结构骨架的有机膦酸酯。与含四配位的P(O)-H类化合物相比，虽然四配位的P(O)-OH化合物因其自身磷原子中心已经达到配位饱和，不能够通过分子内的互变异构演变出磷原子配位中心，但是可以利用其P=O键的弱配位效应实现P(O)-OH化合物的活化。基于绿色化学以及原子经济性的角度，如何选择性地实现 P(O)-H以及 P(O)-OH类化合物的活化，使其作为一种高效的磷酰化试剂参与化学反应，具有重要的研究价值。
　　本文通过基于P(O)-H类化合物其自身的特殊电子演变性质成功地实现了其与含不饱和双键的醌类化合物以及亲核试剂（胺、醇、苯酚、苯硫酚等）的反应，实现了一步高效、高立体选择性构建（手性）有机膦酸酯、次膦酸酯及磷酸酯等化合物的方法。此外，P(O)-OH类化合物通过其P=O键与铜盐的配位效应，在小分子化合物（Et3N，CCl4等）的协同催化下，能够选择性地与醇、二芳基三氟甲磺酸基高碘盐以及酚类等化合物发生反应，制得对应的有机膦酸酯、次膦酸酯及磷酸酯等化合物。本文主要研究内容与创新性结果如下：
　　1.构建了P(O)-H化合物与苯醌的选择性 C-/O-加成反应：在非极性溶剂（甲苯）中，P(O)-H化合物能够在水的催化下与苯醌实现高选择性1,4-加成反应；在强极性溶剂（二甲基亚砜）中，P(O)-H类化合物可以通过一个双加成-氧化的过程与苯醌发生1,4-双加成反应；当将催化剂水替换为有机小分子三乙胺时，P(O)-H类化合物能够与苯醌通过单电子转移过程实现1,6-加成反应，从而制得O-含磷取代基对苯二酚类衍生物。
　　2.发现了手性 P(O)-H化合物能够高立体选择性地与亲核试剂（胺、醇、苯酚、苯硫酚等）在Atherton-Todd反应条件下制得手性次膦酰胺、次膦酸酯以及次膦硫酰等化合物。利用X-Ray单晶衍射分析技术确定了以上化合物磷手性中心的绝对构型，揭示了Atherton-Todd反应的关键步骤是亲核试剂从 P(O)-Cl化合物背面亲核进攻磷原子的过程，提出了可能反应机理。
　　3.基于(Rp)-P(O)-H化合物高立体选择性分步制备含2-(Rp)-/(Sp)-手性膦酸酯取代酚类衍生物。发现了在非配体参与的情况下，铜盐能够高效地催化(Rp)-P(O)-H化合物与2-卤代酚类化合物的反应，从而制得含2-(Sp)-手性膦酸酯取代酚类衍生物。该体系属于首例报道的非配体参与铜催化P(O)-H化合物与卤代芳烃的交叉偶联反应。此外，在二异丙基胺基锂(LDA）诱导 P-O迁移至P-C重排反应中，含(Rp)-手性次膦酸酯能够高立体选择性地发生分子内重排反应，制备出含2-(Rp)-手性膦酸酯取代酚类衍生物。
　　4.建立了在乙腈中 P(O)-OH化合物与卤代脂肪烃在碱（碳酸铯）催化下的O-脱质子化以及烷基化反应，实现了一步制得对应的有机膦酸酯、次膦酸酯及磷酸酯等化合物。
　　5.创建了铜催化 P(O)-OH化合物与醇的需氧氧化-酯化反应，在该反应体系中氧气以及四氯化碳的加入是该反应能够顺利进行的必要条件；在三乙胺的催化下，P(O)-OH化合物还能够进一步与二芳基三氟甲磺酸基高碘盐实现选择性地芳基化反应，从而高效地制得有机膦酸酯、次膦酸酯及磷酸酯等化合物。
　　6.基于铜催化拓展了P(O)-OH化合物与苯酚类化合物的酯化反应，初步揭示该反应可能经历了一个由铜离子与 P=O键以及苯基自由基进行氧化加成形成P-O-Cu(III)-Ar三价铜中间体的过程。
　　7.基于2,5-二羟基苯基二苯基次膦酸酯年产1000 t的生产规模进行了工艺设计，对该反应体系的物料衡算、热量衡算、设备选型方面等进行了分析与讨论。

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第1章 绪 论

1.1 有机磷化合物

1.2 有机膦酸酯的应用

1.3 基于P(O)-H/P(O)-OH化合物构建P-C/P-Z (Z=N, O, S)键

1.4 立题依据和研究内容

第2章 P(O)-H化合物与苯醌的选择性C-/O-加成反应

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 实验结果与讨论

2.4 本章小结

第3章 基于Atherton-Todd反应合成手性膦酸酯的研究

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3实验结果与讨论

3.4 本章小结

第4章 (Rp)-/(Sp)-手性次膦酸酯取代酚类衍生物的合成

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3实验结果与讨论

4.4 本章小结

第5章 碱催化P(O)-OH化合物与烷基卤代物的O-脱质子化/烷基化反应

5.1 引言

5.2 实验部分

5.3 实验结果与讨论

5.4 本章小结

第6章 P(O)-OH化合物与醇以及二芳基三氟甲磺酸基高碘化合物的需氧-氧化酯化与芳基化反应

6.1 引言

6.2 实验部分

6.3 实验结果与讨论

6.4 本章小结

第7章 铜催化P(O)-OH化合物与酚的酯化反应

7.1 引言

7.2实验部分

7.3 实验结果与讨论

7.4 本章小结

第8章 2,5-二羟基苯基二苯基次膦酸酯的工艺放大研究

8.1 引言

8.2反应物与目标产物的物理化学性质

8.3 产品合成与分离工艺总流程8.3.1产品的合成路线

8.4工艺操作条件设计

8.5 本章小结

结论与展望

1. 本论文的主要创新性研究成果与结论

2. 后续工作建议与展望

参考文献

致谢

附录A攻读博士学位期间所发表的学术期刊论文，专利目录

附录B 攻读博士学位期间获得的奖励情况

附录C 部分手性膦酸酯的核磁谱图

附录D 2,5-二羟基苯基二苯基次膦酸酯生产工艺流程图