褪黑素的绿色合成方法研究

摘要

褪黑素又名褪黑激素,是松果腺体分泌的特有神经类激素,它的化学名N-乙酰基-5-甲氧基色胺,是色胺衍生物系列里重要成员。它的药理和生理活性越来越多已被临床试验证明,在免疫力提高、改善睡眠、抗氧化和延缓衰老等方面有着不可替代的作用,是天然药物产物成分。在欧美等发达国家被誉为生命机体的黄金活性元素,而由于从动物和植物中提取步骤反复繁琐和产率小的限制,市场需求得不到满足,所以化学合成褪黑素成了必然的趋势,以满足人们品质生活对它的需求。
　　 本文综合分析了目前褪黑素化学合成方法,从各方面比较和分析了各路线的优缺点,设计了褪黑素绿色合成方法,试验主要分三步走合成褪黑素,首先,将γ-丁内酯和氯化亚砜在催化剂Lewis酸氯化锌作用下开环得4-氯丁酰氯,再经加氢还原制得4-氯丁醛;第二步,将原料对甲氧基苯胺经重氮化、还原、水解得到4-甲氧基苯肼盐酸盐;第三步,将一、二步制得的4-氯丁醛与4-甲氧基苯肼盐酸盐发生缩合、乙酰化反应制得褪黑素。对试验中的反应温度、时间、溶剂及催化剂等影响因子进行了量化分析处理,并得出了最优试验方案。同时,分别对新工艺合成路线的结果、对未来有机合成技术和发展方向做出了合理探讨与展望。通过核磁共振、气质联用仪共同佐证了本实验目标产物的结构和收率。褪黑素总收率达35.5％,相比原工艺合成路线的收率提高了十五个百分点。新工艺合成路线在产物后处理和成本控制上也得到了大大改进,制备的反应过程都在环境友好型试剂和条件中进行,反应条件温和,对工业生产有积极的经济和社会价值。

目录

文摘

英文文摘

第一章 绪论

1.1 引言

1.2 褪黑素天然产物提取分离及检测分析方法研究进展

1.2.1 褪黑素天然产物提取分离研究进展

1.2.2 褪黑素天然产物检测分析方法研究进展

1.3 褪黑素的生理活性研究进展综述

1.4 褪黑素动物实验和人类临床药理研究进展

1.4.1 在免疫力增强方面

1.4.2 在肿瘤防治方面

1.4.3 在抗氧化方面

第二章 褪黑素合成路线文献综述

2.1 褪黑素及吲哚类衍生物化学合成研究进展

2.1.1 以丙烯腈和丙二酸二乙酯为原料

2.1.2 以1,3-二溴丙烷、邻苯二甲酰胺钾、对甲氧基苯胺为原料

2.1.3 以4-氯-1-丁醇和4-甲氧基苯胺为原料

2.1.4 以5-甲氧基吲哚为原料

2.1.5 N,N-二烯丙基-5-甲氧基色胺的制备与讨论

2.1.6 5-甲氧基-α-甲基色胺的制备与讨论

2.2 环境友好合成化学研究进展

2.2.1 环境友好化学概述

2.2.2 环境友好化学反应路径评价方法概述

2.2.3 基于环境友好化工的反应路径

2.3 本文研究的目的和意义

2.4 本文合成路线的拟定

第三章 实验部分

3.1 主要仪器与试剂

3.2 实验操作

3.2.1 4-氯丁醛Ⅱ的制备

3.2.2 4-甲氧基苯肼盐酸盐Ⅴ的制备

3.2.3 N-乙酰基-5-甲氧基色胺(MT)的制备

3.3 小结

第四章 褪黑素合成实验工艺研究

4.1 4-氯丁醛合成反应条件控制

4.1.1 4-氯丁酰氯合成反应条件量化处理

4.1.2 4-氯丁醛合成反应条件量化处理

4.2 4-甲氧基苯肼盐酸盐合成反应条件控制

4.3 N-乙酰基-5-甲氧基色胺合成反应条件控制

4.3.1 5-甲氧基色胺合成反应条件量化处理

4.3.2 褪黑素合成反应条件量化处理

4.4 小结

结论

参考文献

致谢

附录 研究生就读期间发表的论文