分析药物相互作用的数学建模

摘要

各种药物单独作用于人体，可产生各自的药理效应。当多种药物联合应用时，由于它们的相互作用，可使药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，甚至可出现一些奇特的不良反应，危害服药者。因此，药物相互作用的分析及其分析方法的研究对指导正确用药有重要的实际意义。药物相互作用方式可大体分类为：协同、拮抗。协同意味着药效加强或出现不应有的毒副作用；拮抗意味着药效减弱或副作用减轻；各药物之间无相互作用意味着对药效及不良反应都无影响，这种情况叫添加。 在分析药物相互作用时，应用最广泛的模型是Loewe Additivity模型，该模型要求联用药物中各单味药单独使用时所得量效曲线相似，由此延伸出来的模型也有相同的应用前提。Zheng Qing-San and Sun Rui-Ruan等人提出的方法虽然不要求所得量效曲线相似，却又无法描述联用药物的量效关系。在联用药中各单味药单独使用时量效关系满足Hill方程的前提下，本文根据Clark 受体占领学说、协同效应及质量作用定律建立了分析药物相互作用的新模型(Ⅰ)。该模型不要求联用药中各单味药单独使用时所得量效曲线相似；能描述联用药物的量效关系；能反映药物联用时的相互作用是以哪种类型为主；能判断药物之间的联用形式是mutually exclusive(两个或多个事件不能够同时发生，如联用药物中各单味药不能同时作用于同一个受体)还是mutually nonexclusive(两个或多个事件能够同时发生，如联用药物中各单味药能同时作用于同一个受体)。 当药物联用时，在不同的剂量组合下所产生的相互作用类型亦可不同。Loewe Additivity模型的创始人Loewe认为联用药中各单味药单独使用所得量效曲线应相似，但大部分使用该模型的研究人员忽略了这个观点，认为当量效曲线不相似时，该模型仍然适用。在联用药物中各单味药单独使用时所得量效关系满足Hill方程的前提下Greco等人建立了Universal response surface approach(URSA)，由于URSA中的模型是由Loewe Additivity模型延伸出来的，因此部分研究人员认为Hill曲线可不相似。URSA中的模型能描述联用药物的量效关系，能反映药物联用时的相互作用是以哪种类型为主，但不能反映在不同剂量组合下所产生的相互作用类型。在联用药物中各单味药单独使用时量效关系满足Hill方程的前提下，本文由URSA延伸出分析药物相互用的新模型(Ⅱ)，该模型既能描述联用药物的量效关系，又能反映在不同剂量组合下所产生的相互作用类型。 在研究药物5-fluorouracil(5-FU)和Vincristine(Vin)联用对胃腺癌细胞的抑制情形时发现：当单独使用时，两者对胃腺癌细胞都具有抑制作用，所得的量效关系都满足Hill方程；5-FU与Vin的联用方式为mutually non-exclusive，联用后对胃腺癌细胞亦具有抑制作用。 用模型Ⅰ拟合实验数据，可得用来描述药物相互作用的参数。由于，因此 5-FU与Vin联用时相互作用方式为协同，且联用形式为mutually nonexclusive。当用Chou and Talalay所推出的模型及Zheng Qing-San and Sun Rui-Ruan等人提出的方法来分析5-FU与Vin的相互作用方式时，所得出的结论为：两者的相互作用类型以协同为主。 用以上三种方法分析5-FU与Vin的相互作用方式时，所得出的结论一致。模型Ⅰ能描述联用药物的量效关系，其它两种方法却不能描述联用药物的量效关系。