细胞内microRNA参与的基因调控网络的随机动力学研究

摘要

生物分子间的相互作用及其规律的研究是现代分子生物学研究的一个重要领域。从分子生物实验出发，研究分子间相互作用机理的系统生物学，有助于人们认识许多复杂疾病、动植物的寿命、生命周期节律等重要生命现象的本质。系统生物学中关于基因调控网络重构和功能预测是具有挑战性的课题之一。
　　MicroRNA(miRNA)作为真核生物中普遍存在的一类重要的非编码RNA，大量的生物学实验研究表明:miRNA转录后抑制靶基因表达功能，在生物发育、细胞衰老与凋亡、癌症发生及转移等方面都起到了重要的作用。因此，对具有miRNA调控的基因网络动力学进行研究，在实验和理论上都有重要意义。
　　基于已有的关于细胞周期、肿瘤细胞EMT/MET过程中基因调控网络的研究，本文主要考虑miRNA的作用、生化噪声、相互作用时间延迟分别对这两个生物过程的影响，建立起了相应的非线性动力学。本文的主要研究结果如下:
　　(1)考虑MiR-17-92对细胞周期中Rb-E2F基因调控网络的作用，改进了此网络构建起了由Rb-E2F-CycE基因回路、E2F基因自激活回路两个正反馈环、E2F-miR-17-92负反馈环、转录因子Myc直接上调miR-17-92的非一致前馈环，这四个功能环组成的Rb-E2F-miRNA调控网络，并建立起该网络基因相互作用非线性动力学。研究表明:miR-17-92的调控会很大程度的延缓细胞G1至S期进程，使得细胞处于静止期的时间更长。而且调节miR-17-92对E2F的抑制率导致的延时效果比调节Myc对miR-17-92的产生率更加明显。噪声情况下，发现miR-17-92的加入可以使细胞有更大的概率处在静止期，从而维持网络的鲁棒性。通过对不同调控途径的动力学分析，发现miRNA的加入不会改变系统的双稳性质。但调节miR-17-92对E2F的抑制率、Myc对miR-17-92的产生率会出现实验中的miRNA“靶标回避”现象，此现象与miRNA和E2F表达的关联性有关，这可能为miR-17-92抑癌和致癌的双重角色提供了新的理论解释。
　　(2)针对细胞EMT过程的[miR-34/SNAIL]:[miR-200/ZEB]调控网络，提出了一个简化模型。研究表明:该简化模型可以很好地重现实验中发现的肿瘤细胞EMT和MET过程，并从动力学机制上解释了肿瘤细胞的E/M混合表型在转换中的不对称性，即E/M混合态只出现于EMT过程。噪声存在时的数值模拟结果表明:在三稳表型态下，噪声会导致肿瘤细胞从E表型转换到M表型，从而增加了肿瘤细胞的转移性和侵袭性，并且发现混合表型有一定的噪声抵抗能力。此外，通过噪声和时滞同时存在时的研究发现，噪声会导致ZEB的高表达，而时滞则会削弱这种影响，将ZEB维持在低表达水平，表明二者之间存在一种竞争效应。这些结论可能为肿瘤的临床治疗提供新的思路。

目录

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摘要

第一章 引言

1．1 基因和基因表达机制

1．2 基因表达水平的调控

1．3 基因调控网络

1．3．1 自调控回路

1．3．2 反馈回路(Feedback)

1．3．3 前馈回路(Feed-forward loop，FFL)

1．4 MiRNA

1．4．1 MiRNA的合成

1．4．2 MiRNA作用机制

1．4．3 MiRNA调控的网络模体

1．5 本文的主要安排

第二章 基因表达网络的基本描述

2．1 基因调控网络的随机性

2．2 基因调控网络的数学基础

2．2．1 酶促反应与米氏函数

2．2．2 Langevin方程和Fokker-Planck方程

第三章 miR-17-92对Rb-E2F网络动力学影响的研究

3．1 背景介绍

3．2 动力学模型

3．3 主要结果

3．3．1 MiR-17-92对进入S期的负调控作用

3．3．2 MiR-17-92在三种不同调控途径下对E2F作用的动力学分析

3．3．3 噪声环境下miR-17-92对E2F表达的影响

3．4 本章小结

第四章 EMT过程中的miR-200／ZEB核心网络模块

4．1 背景介绍

4．2 一般化最简动力学模型

4．3 主要结果

4．3．1 相图与流型

4．3．2 细胞中的EMT和MET过程

4．3．3 噪声对多表型共存态的影响

4．3．4 时滞和噪声对细胞表型转换的影响

4．4 本章小结

第五章 总结和展望

参考文献

在校期间发表的论文、科研成果

致谢