基于Hi-C数据特征的染色体3D结构建模

摘要

细胞核功能的行使与细胞核内染色质的三维空间结构密不可分。近年来，基于染色质构象捕获(chromosomeconformationcapture，3C)及其衍生技术（例如Hi-C）使得我们能够在全基因组范围内捕捉不同基因座之间的空间交互。在此基础上，结合生物信息学方法可以模建染色体的三维空间结构，使得我们对基因组功能与其三维结构之间的关系有了全新的认识。然而，由于实验技术的局限，目前的染色体结构建模方法操作繁琐，所得结构分辨率低，不同实验的结果缺乏可比性。我们亟需开发一种兼备通用性和实用性的建模方法，能够有效地从海量的交互数据里还原出染色体的三维结构。
　　为了解决这些三维基因组学中的共性技术问题，我们开发了一种新的建模方法。该方法考察了Hi-C实验技术的内在因素（如测序深度和噪声）对实验结果的影响，提出了一种新的归一化参数，通过改进约束优化策略，实现了染色体结构的自动建模，并提供了网络服务(http://ibi.hzau.edu.cn/3dmodel/)。结果表明，对于同一细胞系的Hi-C数据，使用该方法构建的染色体结构可以用来比较不同染色体区域之间的结构差异，结合荧光原位杂交(FISH)数据，我们发现FISH活跃区域的染色体三维空间结构比FISH不活跃区域的结构更开放一些，而且活跃区域的结构的内部空间距离显著大于不活跃区域。即使Hi-C数据来源不同，用该方法构建的染色体结构也可以相互比较，建模结果与已有的研究工作（基于5C数据）也很吻合。在此基础上，通过整合其它组学数据，我们分析了基因组三维空间结构与染色质表观遗传信号、基因表达之间的关系，从更深层次上（染色体3D结构）诠释了基因转录调控机制。

目录

声明

摘要

缩略语表

1 前言

1．1 研究问题的由来

1．2 文献综述

1．2．1 3D基因组研究方法

1．2．2 3D基因组结构剖析

1．2．3 3D基因组建模方法

1．3 研究目的

2 材料与方法

2．1 数据来源

2．2 数据预处理

2．3 AutoChrom3D实现方法

2．3．1 染色质粗粒化

2．3．2 结构参数的确定

2．3．3 数据评估和过滤

2．3．4 交互强度的修正

2．3．5 空间距离的转化与标准化

2．3．6 3D染色质结构预测

2．4 ENCODE数据处理

2．4．1 选取的ENCODE数据介绍

2．4．2 ENCODE数据处理与归一化

2．5 建模区域的选择与比较

3 结果与讨论

3．1 测序深度对Hi-C数据的影响

3．2 选择不同结构参数对染色质结构建模的影响

3．3 AutoChrom3D流程总结

3．4 AutoChrom3D的应用

4 结论

参考文献

附录

致谢