内皮素-1对慢性低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞电压门控钾通道的调控机制研究

摘要

该研究从离子通道水平和基因表达水平观察了ET-1对慢性低氧大鼠PASMCsKv的调控,阐明慢性低氧性肺动脉高压发生发展过程中肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的相互作用,为HPH的发病机制提供基础资料.结论:1.肺动脉平滑肌细胞是ET-1的重要来源,ET-1及其受体在常氧、慢性低氧时的不均一表达及分布差异,可能在肺动脉张力和肺动脉平滑肌细胞增殖调节中起着重要作用.2.ET-1可浓度依赖性的抑制IK<,V>,使常氧大鼠PASMCs去极化,且ET-1对IK<,V>的抑制作用早于对Em的影响,这些作用不完全依赖于钙的参与,但钙可加强ET-1对IK<,V>的抑制作用.3.无论在常氧还是慢性低氧情况下ET-1均能引起大鼠PASMCs去极化,低氧并未改变ET-1引起细胞去极化的特性.同时ET-1还可浓度依赖性的抑制PASMCsIK<,V>,且慢性低氧时,高浓度的ET-1对IKv的抑制作用明显增强,可能慢性低氧改变了PASMCs对ET-1的敏感性,内皮素和低氧对PASMCs IK<,V>的抑制作用有协同性.4.低氧可能增加了PASMCs对ET-1的敏感性.常氧时,BQ123对ET-1引起的IK<,V>的抑制作用不起作用,亦即ET-1对IK<,V>的抑制作用不是通过ET<,A>介导的.但在低氧条件下,ET<,A>可部分拮抗ET-1对IK<,V>的抑制作用,也就是说低氧时ET<,A>受体介导了ET-1对IK<,V>抑制作用.5.慢性低氧可以从转录、翻译两个水平抑制大鼠肺组织中K<,V>1.5、K<,V>2.1、K<,V>9.3基因的表达,K<,V>1.5、K<,V>2.1、K<,V>9.3表达的减少必将导致K<,V>数目的减少和电流的降低.K<,V>1.5、K<,V>2,1、K<,V>9.3可能是氧敏感钾通道亚型.6.慢性低氧可从转录和翻译两个水平降低大鼠肺动脉平滑肌细胞电压门控钾通道(K<,V>)基因的表达,ET<,A>受体拮抗剂BQ123可能通过抑制PASMCs的增殖,改变了细胞内信号转导通路中某些因子的表达,从而间接促进K<,V>的表达.7.无论常氧还是低氧条件下,电压依赖性钾通道(K<,V>)对PASMCs[Ca<'2+>]<,i>及其增殖起主要作用.钙激活的钾通道(K<,Ca>)在常氧条件下对[Ca<'2+>]<,i>不起调节作用,而在低氧下使[Ca<'2+>]<,i>降低,反应性地调节PASMCs增殖.ATP敏感性钾通道(K<,ATP>)无论在常氧还是低氧情况下对[Ca<'2+>]<,i>的调节不起作用.