5-氟尿嘧啶磁靶向亚微球制备及其性质研究

摘要

5-氟尿嘧啶(5-Fu)应用于临床40多年来，一直是治疗肿瘤的一线药物之一，但其不良反应大，严重影响了癌症病人的预后与生活质量。抗癌药物磁性微粒是近年来研究较多的一种新型靶向给药系统，其靶向给药作用机制能使药物逐渐地定向于靶部位，使药物集中在病变部位发挥作用从而达到高效、低毒的治疗效应。本研究选用牛血清白蛋白为基质，四氧化三铁水基磁流体为磁性载体，制备5-Fu磁性白蛋白亚微球，并通过其有关特性与药效学研究，期望使5-Fu浓集于恶性肿瘤靶组织，定位释放发挥作用而提高药物应用的靶向性，减少药物的使用剂量，减少全身不良反应的发生，大大提高药物的治疗效率。
　　 本研究选用乳化-超声-固化法制备5-Fu磁亚微球，采用均匀设计与单因素试验设计相结合的方法，以载药量、包封率、粒径大小与形态为考察指标，综合评分，筛选出磁亚微球的处方及制备工艺条件为：5-Fu：50mg，BSA：250mg，磁流体用量：100mL，乳化剂用量：6mL(10%)，乳化条件：1000r/min、30min、常温，超声条件：150W、4min，乳液滴加速度为：6mL/min，固化条件：145℃、10min，固化搅拌速度为：2500r/min。
　　 以最佳制备工艺条件制备的5-Fu磁亚微球呈淡黄褐色粉末，质地疏松；在电子扫描镜下外观圆整，分布均匀，与库尔特计数仪结合考察得平均粒径为(321±23)nm，分布范围为100nm～600nm。高效液相色谱法测定载药量与包封率的线性方程为：y=1.0441x-1.5921，r=1.000，表明5-Fu在2.5μg/mL～50μg/mL范围内线性关系良好；平均回收率为100.00%，RSD=0.76%，重复性RSD为0.46%，精密度试验RSD为0.53%；溶液中稳定性试验RSD为0.27%；磁亚微球平均载药量为(9.69±0.19)%，RSD=2.0%，平均包封率为(70.36±0.53)%，RSD=0.75%。利用原子吸收光谱法测得磁亚微球中Fe3O4的含量为20.92μg/mg。体外动态透析法考察5-Fu磁亚微球的释放曲线，其释药模型符合Higuchi方程，具有明显的缓释作用。采用核磁共振扫描技术研究了磁亚微球的体内靶向性定位，结果表明，本研究制备的5-Fu磁亚微球在局部内磁场的作用下具有良好的体内靶向性。
　　 在质量研究的基础上，对5-Fu磁亚微球的初步稳定性进行了考察。试制样品在光照、60℃高温、相对湿度75%的条件下对高温、高湿较敏感，药品应在低温干燥条件下保存。本研究为5-Fu磁亚微球的制备及体外性质提供了实验资料，并为该制剂的药代动力学及药效学研究提供了性质稳定的实验用药品。
　　 通过对荷瘤裸鼠分组给予不同的药物与体内外磁场环境进行了5-Fu磁亚微球的药效学研究。研究结果表明：对于肝胆胰移植性肿瘤，按照不同的治疗途径和给药量，适宜剂量的5-Fu磁亚微球与磁场支架联合应用，能有效抑制肿瘤的生长。与单纯5-Fu药物治疗组相比，结果具有显著性差异。
　　 5-Fu磁亚微球制备工艺稳定，特性满足用药要求，能使药物在体内外磁场的作用下，定位于肿瘤靶部位释放药物，具有良好的疗效，有希望作为5-Fu的新型给药制剂应用于临床。