SIRT1表达对大鼠胰岛β细胞凋亡及非酒精性脂肪肝病形成的影响

摘要

蛋白质的乙酰化/去乙酰化调节是机体快速调节酶蛋白活性的重要方式之一，在体内，导致2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的多种蛋白质和细胞因子活性受乙酰化/去乙酰化调节。SIRT1是哺乳动物中氨基酸序列最接近酵母基因沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物，具有强大的NAD+依赖的组蛋白脱乙酰基酶活性，其对诸多底物如P53、FOXO、Ku70、NF-κB、PGC-1α、TAFI68、P300、PCAF等均具有强大的去乙酰化作用，可能参与细胞凋亡、细胞周期调控、基因转录、物质代谢和其他一些细胞调节通路。本文主要讨论了SIRT1的去乙酰化调节作用与2型糖尿病胰岛β细胞凋亡、高脂喂养诱导的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的关系。
　　 在高脂喂养和2型糖尿病的大鼠模型中，应用小剂量链脲佐菌素(35mg/kg)处理的大鼠随机血糖明显升高而空腹血糖正常。在此慢性高血糖基础上，分别给予普通饲料喂养及高脂喂养模拟糖毒性和脂毒性。结果，在正常的血糖水平下，高脂血症对β细胞分泌功能并未造成明显损害，但长期慢性高血糖则可独立影响胰岛β细胞功能，并且显著促进脂毒性对胰岛β细胞功能的损害。研究结果表明，脂毒性对胰岛β细胞的损害作用需要慢性高血糖环境，脂毒性依赖于糖毒性。
　　 在糖脂毒性对胰岛β细胞功能损害中，慢性高血糖显著促进β细胞的凋亡，胰岛β细胞SIRT1的mRNA及蛋白表达显著降低；脂毒性在高血糖背景下进一步增加β细胞的凋亡，SIRT1的mRNA及蛋白表达进一步显著降低，糖脂毒性在胰岛β细胞凋亡中具有协同促进作用。热卡限制明显增加SIRT1在β细胞中mRNA及蛋白表达，降低胰岛β细胞的凋亡率。结果表明，SIRT1表达降低可能是显著促进2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的重要机制之一。
　　 肝脏的组织病理学分析表明，单纯高脂喂养3个月的大鼠发生明显的NAFLD。同时，肝脏SIRT1表达明显降低，线粒体产生显著的退行性改变。进行1个月严格的热卡限制后，肝脏SIRT1表达增加，NAFLD病理改变显著改善，显示SIRT1表达在高脂喂养诱导的NAFLD中发挥重要作用。热卡限制通过增加SIRT1的表达，改善胰岛素抵抗和线粒体功能失常，进而减轻氧化应激达到治疗NAFLD的效果。
　　 我们的研究结果显示，SIRT1表达改变在2型糖尿病胰岛β细胞凋亡及NAFLD的发生和转归中发挥重要作用，SIRT1表达降低可能是多种器官疾病的普遍性机制。在糖尿病和NAFLD的治疗中，SIRT1可能成为一个新的治疗靶点。