川芎嗪衍生物合成及抗ED药理活性研究

摘要

目的:本文以川芎嗪为原料，通过氧化、酰氯化和酰胺化合成川芎嗪衍生物，观察川芎嗪衍生物对人阴茎海绵体平滑肌细胞（PCSMC）胞质内游离钙离子浓度的影响,探讨其抗ED药理作用机制。 方法:以川芎嗪为原料，设计合成了2个川芎嗪代谢产物（2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪和2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪），根据药物化学中的前药原理和拼合原理，以2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪为中间体设计合成了4个酰胺类川芎嗪衍生物。并对川芎嗪衍生物进行体外抗ED药理活性筛选：预先用新型Ca2＋荧光染色剂Fluo-3/AM负载人PCSMC，应用激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）实时测定胞质内[Ca2＋]I的变化，以母体川芎嗪和经典钙拮抗剂维拉帕米(Ver)为阳性对照，观察川芎嗪衍生物对去甲肾上腺素（NE）诱导胞质内钙离子浓度升高的影响。 结果:合成的4个川芎嗪衍生物经文献检索均未见报道，他们的结构由IR、1H-NMR和MS得到确证。与TMP组相比，在浓度0.2mmol/L时，静息状态下，川芎嗪衍生物对人PCSMC胞质内[Ca2＋]I无明显影响（p>0.05）；川芎嗪衍生物对NE诱发的人PCSMC内[Ca2＋]I升高有明显的抑制作用，且化合物 A3、A4、A5和A6抑制率分别为49.03％、54.83％、51.48％、50.31％。其中化合物A4活性最好，优于TMP（18.96％）,远大于Ver（16.51％）（p<0.05）。 结论:以川芎嗪为原料，2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪与哌嗪衍生物经酰氯化和酰胺化反应合成川芎嗪衍生物，方法简便易行。川芎嗪衍生物对人PCSMC电压依赖性钙通道均有抑制作用，能降低PCSMC胞质内[Ca2＋]I水平，对海绵体平滑肌有不同程度的舒张作用，其作用效果均比母药川芎嗪强。这表明川芎嗪衍生物也具有钙离子拮抗剂的特性，这一结果对其在ED治疗中的作用，值得进一步探讨。