二苯基脯氨醇硅醚的合成及其催化不对称Michael加成反应的研究

摘要

(-)-帕罗西汀是一种有效的抗抑郁药，现有的合成方法也比较多，但利用有机催化不对称反应来合成(-)-帕罗西汀的报道却很有限。本文中共设计了四种合成路线，先完成催化剂(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚的合成，然后用作主要催化剂，依次探讨了四种合成路线中的Michael 加成反应。 其中第一个探讨的是醛与亚甲基丙二酸酯的Michael 加成反应，由于醛自身缩合及缩合后脱水反应比较严重，没有得到加成产品；第二个和第三个分别是是肉桂羟胺酸和α,β-不饱和亚胺对丙烯醛的氮杂Michael 加成反应，也都由于副反应的发生而没有得到目标产品。尝试着改变不同的条件，包括改变溶剂、添加剂及加入Lewisacid等，也没有得到目标产品。 最后，在催化剂存在下，甲醇、硝基烯烃和丙烯醛反应得到了三组分两步Michael加成串联反应产物。在最优条件下：氯仿作为溶剂，加入苯甲酸添加剂（25 mol％），能以最低5 mol％的脯氨醇硅醚催化剂投料量实现高对映选择性（82％ee）的双Michael 加成反应。 据我们所知，目前还没有醇、烯醛和硝基烯三组分串联反应的相关报道，可以说本文提供了一个新的反应实例。同时该反应得到的加成产品，不但可以应用于合成(-)-帕罗西汀，还可以应用于其他生物活性物质如酶抑制剂Roche-1等的合成。