色烯类TACE抑制剂的合成及其抑制活性测定

摘要

许多慢性炎症中均出现sTNF-α过高现象，而肿瘤坏死因子转化酶(TACE)可以特异性将跨膜性肿瘤坏死因子转化为可溶性的sTNF-α，因此，TACE抑制剂可以通过控制体内释放过高的sTNF-α来治疗某些慢性炎症。异羟肟酸类TACE抑制剂在与TACE结合的过程中，催化区的锌离子可以被异羟肟酸类TACE抑制剂(HONHCOR)中的羟基氧和羰基氧双齿络合，稳定性很好，成为目前主要研究的TACE抑制剂类型。其中含色烯母体结构的异羟肟酸抑制剂具有很强生物活性，因而对于这类化合物的合成、结构改造及药物活性研究是一直是研究的热点。
　　 本文以水杨醛和丁二酸酐为原料合成一种具有较高活性及选择性的TACE抑制剂，并探求构效关系和合成方法。通过对合成过程中溶剂和实验装置的改进，结果表明：闭环过程中，反应装置采用分水器，最佳溶剂为二甲苯，可以提高环合效率。用薄层色谱法及HPLC对产物纯度和产物的浓度进行测定，目标化合物纯度达到95.6[％]。此外用IR、HPLC-MS、HNMR等对合成的物质的结构进行表征，合成得到了一种新的色烯类TACE抑制剂，产率为42.5[％]。
　　 采用高效液相色谱法(HPLC)测定了合成的抑制剂对TACE及MMP-9的酶活性抑制作用，测定新和成的化合物对TACE及MMP-9的半抑制浓度IC50分别为175.83 nmol/L和537.03 nmol/L，和文献报道的侧链多个CH2的同类抑制剂相比：新合成的色烯类化合物对TACE抑制剂效果较好。