TJ0711阻断肾上腺素受体及长期应用对肾性高血压大鼠血管保护作用

摘要

目的：通过测定外消旋TJ0711 （R/S-）与其两对映体（S-和R-）对肾上腺素各受体和受体亚型阻断作用的强度及相对选择性，明确该化合物的主要降压机制，并比较其对映体和外消旋体之间是否存在差异；研究长期给予外消旋TJ0711后对肾性高血压大鼠（RHR）产生的影响，包括血糖水平的测定，血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和内皮素水平的测定，以及长期给药后RHR 胸主动脉环对血管活性物质的反应性和主动脉血管组织形态学的观察，对TJ0711是否具有血管功能的保护作用进行初步评定。
　　 方法：采用离体器官实验法确定受试物对肾上腺素各受体亚型的阻断作用，以离体豚鼠右心房、豚鼠气管条、大鼠肛尾肌、大鼠输精管标本分别测定TJ0711 对β1和β2，α1和α2 受体的拮抗参数pA2 值，比较不同受试物以及对不同受体之间的差别；应用“两肾一夹”方法制作高血压大鼠模型，分组给药6-8周后进行实验：测定动物血糖水平；用对应的ELISA 试剂盒，按照试剂盒说明书测定动物血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和内皮素水平；离体胸主动脉环实验，观察各组大鼠血管对去氧肾上腺素、氯化钾（KCl）、硝普钠和乙酰胆碱的反应性，并作血管切片，测量血管中膜和管壁厚以及血管内外径。
　　 结果：R/S-TJ0711、S-TJ0711 及R-TJ0711 阻断β1 受体的pA2 值分别为：
　　 7.35±0.0543，7.22±0.1305，7.17±0.1462，阻断β2 受体的pA2 值分别为：6.24±0.1257，6.11±0.2680，6.23±0.0837，阻断α1 受体的pA2 值分别为：7.63±0.1277，7.37±0.1175，7.33±0.2090，阻断α2 受体的pA2 值分别为：5.70±0.4840，6.08±0.2396，5.64±0.2340，对各受体亚型的作用，S-TJ0711和R-TJ0711 之间均无显著性差异，除阻断α1 受体时外消旋体与拆分体（拆分体之间无差异）有显著性差异外，对其他受体的阻断作用，消旋体和对映体之间无显著性差异，且受试物对β1和α1 受体的选择性较高；长期给予外消旋TJ0711 对RHR 血糖水平不产生影响；与模型组相比：给药组动物的血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和内皮素水平有不同程度的降低；TJ0711 高、中、低三个剂量给药组动物的离体主动脉对60mmol/L KCl 所致的最大收缩由模型组的0.297±0.035g 张力/mg组织分别降至0.256±0.0684、0.226±0.0378、0.254±0.05g 张力/mg组织；对去氧肾上腺素所致的最大收缩由模型组的0.38±0.07g 张力/mg组织分别降至0.31±0.05、0.29±0.03、0.30±0.04g 张力/mg组织，反应敏感性也有所降低；对乙酰胆碱所致的舒张反应增强，最大舒张幅度由模型组的67.3±7.26％分别增至82.5±16.02％、84.3±15.51％、81.6±19.0％；对硝普钠的反应性无显著性差异；主动脉中膜与管壁、中膜与血管内径的比值也均有显著降低。
　　 结论：TJ0711是一种选择性的肾上腺素α1/β1 受体阻滞剂，具有一个手性中心，且其两种对映异构体无优映体和劣映体之分；长期使用不影响血糖水平，而对血压的降低可产生有利作用，能降低主动脉对血管收缩物质的反应性，增加动脉对内皮依赖的血管舒张物质的反应性，对动脉血管的功能和形态具有一定的保护作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一部分 TJ0711 对映体及外消旋体对肾上腺素受体的阻断作用

第二部分 TJ0711 长期给药后对肾性高血压大鼠的作用

第三部分 讨论

参考文献

附录：pA2 的计算方法（以一次具体实验为例）

综述：β肾上腺素受体阻断剂的器官保护作用和临床应用

致谢