盐诱导激酶1在2型糖尿病肾病伴高血压中的作用

摘要

目的：
　　 观察糖尿病肾病伴高血压大鼠肾组织盐诱导激酶1（Salt-inducible kinase 1,SIK1）、Na+,K+-ATPase α1的表达和钠钾ATP酶活性，同时观察星形孢菌素（staurosporine）对SIK1表达的影响，格列喹酮对糖尿病肾病伴高血压的保护作用及对SIK1表达的调控作用。
　　
　　 方法:
　　 通过高脂饮食结合45mg/kgSTZ 腹腔注射诱导建立2型糖尿病大鼠模型。将雄性Wistar大鼠随机分成正常对照组（10只）、模型组（10只）、Staurosporine组（9只）和格列喹酮治疗组（9只），连续给药12周。观测空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、血脂（TG、TC）、血清胰岛素（FINS）、24h尿量、血肌酐（Scr）、尿肌酐（Ucr）、、尿微量白蛋白（UAE），并计算胰岛素敏感指数（ISI）和内生肌酐清除率（Ccr），同时检测大鼠尾动脉血压。处死大鼠，观察肾重指数（KI），HE染色观察肾脏的病理变化；通过免疫组化法检测SIK1蛋白的表达；利用RT-PCR方法检测SIK1、钠钾ATP酶α1 mRNA表达；同时检测肾脏钠钾ATP酶活性。
　　 结果：
　　 1.高脂饲料喂养4周后，与正常对照组比较，造模组大鼠的TG、TC、FINS明显增加（P<0.05，P<0.01），ISI明显降低（P<0.05），而FBG差异无统计学意义（P>0.05）；STZ注射一周后，造模组大鼠的FBG显著增高且差异有统计学意义（P<0.01）。
　　 2.与正常对照组比较，模型组FBG、PBG、TG、TC均显著增高（P<0.01）；与模型组比较，Staurosporine组FBG、PBG、TC均降低（P<0.01或P<0.05），TG差异无统计学意义（P>0.05）；格列喹酮组大鼠FBG、TG、TC均降低（P<0.01或P<0.05），PBG差异无统计学意义（P>0.05）。
　　 3.与正常对照组比较，模型组的血压从成模后第6周开始增高，持续到第12周（P<0.05）；与模型组比较，Staurosporine组和格列喹酮治疗组大鼠血压均降低（P<0.05）。
　　 4.与正常对照组比较，模型组Ccr显著降低（P<0.01），UAE、KI显著增高（P<0.01）；与模型组比较，Staurosporine组和格列喹酮治疗组Ccr显著增高（P<0.01），UAE、KI明显降低（P<0.05）。
　　 5.病理结果显示：正常组大鼠肾小球毛细血管襻开放、肾小管结构正常；模型组大鼠出现不同程度的肾小球增大，肾小球囊腔变宽，系膜区面积的增宽，肾小球基底膜（GBM)增厚，肾小管上皮细胞肿胀，肾小管管腔变窄，肾间质炎性细胞的浸润；Staurosporine组和格列喹酮组肾小球、肾小管肿胀程度减轻，基底膜增厚程度改善，病理变化呈现不等程度的减轻。
　　 6.与正常对照组比较，模型组大鼠肾脏组织SIK1 mRNA和SIK1蛋白表达显著增加（P<0.01），Na+-K+-ATPase α1 mRNA表达显著增加（P<0.01）及钠钾ATP酶活性显著增加（P<0.01）；与模型组比较，Staurosporine组SIK1 mRNA、SIK1蛋白及钠钾ATP酶活性差异无统计学意义（P>0.05），格列喹酮组上述各项指标均降低（P<0.01，P<0.05）。
　　
　　 结论
　　 2型糖尿病肾病伴高血压大鼠模型组肾组织SIK1 mRNA和蛋白的表达升高，可能自身或通过调节钠钾ATP酶活性的作用，与糖尿病肾病伴高血压疾病有关；Staurosporine对SIK1表达无抑制作用；格列喹酮组SIK1 mRNA和蛋白、Na+-K+-ATPase α1 mRNA和钠钾ATP酶活性均降低，两治疗组各项生化指标和肾脏病理有所改善。

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