变形链球菌SortaseA酶抑制剂及炔雌醇降解产物的合成研究

摘要

第一部分，变形链球菌SortaseA酶抑制剂的合成研究
　　变形链球菌是口腔的正常定植菌群之一,也是龋病的主要致病菌。SortaseA酶是变形链球菌致龋的关键酶,抑制该酶活性,变形链球菌致龋能力下降。若寻找到一种抑制剂,使其对SortaseA酶的IC50值小于对细菌MIC值,可以做为一条新的防龋途径。金黄色葡萄球菌与变形链球菌均为革兰氏阳性菌,两者的氨基酸序列相似性为27％,且具有相同的活性位点。因此,金黄色葡萄球菌SortaseA酶抑制剂的相关研究对变形链球菌SortaseA酶抑制剂的研究具有重要借鉴意义。从已报道的金黄色葡萄球菌SortaseA酶抑制剂中筛选变形链球菌SortaseA酶抑制剂,初步发现Bromodeoxytopsentin、莫兰和苯基乙烯砜具有抑制活性。本论文即对莫兰和苯基乙烯砜的基本结构进行衍生物的合成研究,为更优化的SortaseA酶抑制剂提供筛选底物,以求达到更优防龋效果。
　　本论文首先选择了异黄酮及苯基乙烯砜类化合物进行合成研究。选择了以间苯三酚与不同取代基苯乙腈经Hoesch反应,水解反应,环合反应制备了5,7-二羟基-3-苯基-异黄酮,4',5,7-三羟基异黄酮,5,7-二羟基-4'-甲氧基异黄酮及5,7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-异黄酮;间苯二酚与对羟基苯乙酸,采用“一锅法”制备4',7-二羟基异黄酮。选用苯硫酚与1,2-二氯乙烷,经取代反应、氧化反应、消除反应进行制备苯基乙烯砜;苯基乙烯砜类衍生物选择了肉桂酸为原料,经脱羧卤代反应,中间体与苯硫酚经偶合反应、氧化反应,制备β-苯基磺酰基苯乙烯。若以不同取代基肉桂酸为原料,可以制备一系列苯基乙烯砜类衍生物。
　　本论文成功制备了7个化合物,终产物及中间体进行了核磁共振鉴定,产物得到确证。论文中所采用的合成路线为制备这两个系列化合物提供了方法学基础,所制备的化合物为筛选更优化的抑制剂提供了物质基础。进一步的工作将检测设计的衍生物对变形链球菌SortaseA酶的抑制能力以及对变形链球菌的毒性,进而优化抑制剂。同时还将观察抑制剂对变形链球菌生物膜的影响和动物实验验证抑制剂的防龋效果。
　　第二部分，炔雌醇降解产物的合成研究
　　炔雌醇原料长时间储存时,经HPLC分析发现产生了多种降解化合物,并经LC-MS确证了这些降解产物的结构。本部分将对其中已经确证了的4种炔雌醇的降解产物,Δ9,11-炔雌醇、6α-羟基-炔雌醇、6β-羟基-炔雌醇与6-酮-炔雌醇进行合成研究,同时也对一种长效甾体化合物炔雌醚进行制备。炔诺酮经加速氧化反应,制备6-酮-炔雌醇;以6-酮-炔雌醇为原料,经硼氢化钠还原反应,制备一对光学异构体6α-羟基-炔雌醇和6β-羟基-炔雌醇;炔雌醇经2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌氧化脱氢,制得Δ9,11-炔雌醇;炔雌醇与溴代环戊烷经Wiliamson反应,制备炔雌醚。成功制备了4种炔雌醇降解产物及炔雌醚化合物,并对结构进行了核磁共振鉴定,产物得到确证。

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第一部分 变形链球菌Sortase A酶抑制剂的合成研究

前言

1 变形链球菌Sortase A酶抑制剂合成路线的选择

2 仪器与试剂

3 实验步骤与方法

4 实验结果

5 讨论

6 总结

参考文献

第二部分 炔雌醇降解物质与炔雌醚的合成研究

前言

1 合成路线的选择

2 仪器与试剂

3 实验步骤与方法

4 实验结果

5 讨论

6 总结

参考文献

综述：革兰氏阳性菌中Sortase酶的研究进展

致谢

附录