中老年人群2型糖尿病危险因素识别和发生风险预测模型建立

摘要

糖尿病是由环境因素、遗传因素及其交互作用引起的多因素复杂性疾病，目前已经成为世界性的严重公共卫生问题。2015年全球约有4.15亿糖尿病患者，而中国已成为糖尿病患者最多的国家，成人患者约有1亿960万，卫生支出约为510亿美元。糖尿病的流行，给中国造成了沉重的医疗和经济负担，而糖尿病患者中，大约90％的比例为2型糖尿病。此外，糖尿病和长期慢性高血糖还会导致血管并发症、糖尿病肾病、眼底病变、神经系统损伤等，严重危害人们的生命健康。
　　随着经济水平的快速提高和城市化进程的不断加快，人口老龄化问题日益加剧。中老年人群由于生理原因更容易受到包括糖尿病及其并发症在内的多种慢性疾病的影响。因此，做好中老年人群糖尿病预防和治疗工作，提高中老年人群身体素质和生活质量是十分重要的。
　　为降低糖尿病的患病率和发病率，更好地进行糖尿病的预防和治疗工作，有针对性地建立糖尿病发生风险预测模型，筛选高危人群就显得尤为重要。目前基于不同人群建立了不同的糖尿病风险评分模型。除了年龄、肥胖、高血压、吸烟、饮食和体力活动等传统危险因素，这些模型包含的预测因素不尽相同。但是，由于种族异质性，若直接将这些模型应用到其他人群中，预测效力将大大降低。这也是基于高加索人群数据建立的预测模型应用在亚洲人群后预测效力并不理想的主要原因。尽管已有在中国人群中建立的糖尿病预测模型，但针对中老年人群的预测模型很少，且其中大多数预测模型都是建立在横断面研究的基础上，预测效力并不理想。此外，糖尿病的危险因素众多，识别新的糖尿病危险因素，基于前瞻性队列研究建立针对中老年人群的2型糖尿病发生风险预测模型十分必要。
　　为了解决上述问题，本研究以东风—同济队列2008年基线资料为基础，根据2013年第一次随访得到的指标变化及疾病结局，试图识别糖尿病新的危险因素并建立糖尿病风险预测模型。通过对夜间睡眠及午睡与2型糖尿病发生风险的前瞻性分析以及对幽门螺旋杆菌与2型糖尿病患病关联的横断面研究来识别糖尿病新的危险因素；建立一个针对中老年人群的以传统危险因素为基础的2型糖尿病发生风险预测模型；在模型中加入睡眠时间和幽门螺旋杆菌感染状态，分析这些因素是否可以改善预测模型的效力。本研究的主要内容分为如下三部分：
　　第一部分 夜间睡眠及午睡时长与2型糖尿病发病关联—前瞻性研究
　　目的：研究夜间睡眠时长及午睡时长与2型糖尿病的发生是否存在关联，为进一步探索糖尿病的危险因素、做好糖尿病的预防工作提供科学依据。
　　方法：选择东风—同济队列2008年基线人群中完成2013年第一次随访并且调查问卷资料和生化检测指标齐全的25,978人,排除基线患有糖尿病、自报冠心病、中风和肿瘤的对象共9,579人，最终纳入16,399名研究对象进行2型糖尿病发病的前瞻性分析。2013年随访问卷与基线问卷相似，血样采集、血糖、血脂等指标检测也与08年方法相同。2型糖尿病患者和新发病例被定义为：基线或随访期间空腹血糖≥7.0mmo l/L，和/或使用降糖药物，和/或在随访期内自报患有被医生诊断的糖尿病。采用Cox比例风险模型计算2型糖尿病的风险比（hazard ratio,HR）和95%置信区间（confidence interval,CI）。
　　结果：本研究在东风—同济队列平均4.5年的随访期内总共观察到1,123例2型糖尿病新发病例。在夜间睡眠方面，与睡眠7~8小时的研究对象相比，睡眠≥10小时的研究对象发生2型糖尿病的风险比为1.42(95%CI,1.08-1.87;P quadratic trend=0.013)。与不午睡的研究对象相比，午睡>90分钟的研究对象发生2型糖尿病的风险比为1.28(95%CI，1.03-1.59;P quadratic trend=0.002)。此外，与夜间睡眠7~8小时并且不午睡的研究对象相比，夜间睡眠≥10小时并且午睡>1小时的研究对象具有较高的2型糖尿病的发生风险（HR=1.72,95%CI,1.03-2.85;P=0.037）。
　　结论：本次前瞻性队列研究发现较长的夜间睡眠时长和午睡时长可以单独并协同增加中国中老年人群2型糖尿病的发生风险。
　　第二部分 幽门螺旋杆菌与2型糖尿病的关联研究—横断面研究
　　目的：在中国中老年人群中探讨幽门螺旋杆菌与2型糖尿病的关系，为进一步探索糖尿病的危险因素、做好糖尿病的预防工作提供科学依据。
　　方法：选择东风—同济队列2013年第一次随访人群中14C和空腹血糖检测有效、生化指标检测和生活方式调查问卷资料齐全的共30,810人分析幽门螺旋杆菌与2型糖尿病的关联。采用问卷调查收集研究对象人口学资料、疾病史、家族史、生活习惯等信息。采用14C尿素氮呼气试验检测幽门螺旋杆菌；采用全自动生化仪检测血糖、血脂等。2型糖尿病患者被定义为：空腹血糖≥7.0mmo l/L，和/或使用降糖药物，和/或自报患有被医生诊断的糖尿病。采用二元Logistic回归模型分析研究对象罹患2型糖尿病风险。
　　结果：总研究人群的幽门螺旋杆菌感染率为49.6%，感染幽门螺旋杆菌的研究对象的糖尿病患病率显著高于未感染的研究对象（21.3%vs.20.2%,P=0.026），糖尿病患者的幽门螺旋杆菌感染率显著高于非糖尿病患者（50.9%vs.49.3%,P=0.026）。在校正了年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病家族史、运动当量、抗生素使用后，感染幽门螺旋杆菌的研究对象相对于未感染的研究对象2型糖尿病的比值比（Odd ratio,OR）和95%CI为1.08（1.02-1.14），P=0.008；在糖尿病诊断标准中加入糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%后，与未感染幽门螺旋杆菌的研究对象相比，幽门螺旋杆菌感染者仍具有较高的2型糖尿病比值比（OR=1.07,95%CI,1.01-1.14;P=0.022）。
　　结论：本次在中国中老年人群中进行的幽门螺旋杆菌与2型糖尿病患病的关联研究发现幽门螺旋杆菌与2型糖尿病存在关联。由于横断面研究的局限性，幽门螺旋杆菌与2型糖尿病发生风险是否存在因果关联还需要前瞻性研究提供深入证据。
　　第三部分 2型糖尿病发生风险预测模型建立
　　目的：在中国中老年人群中建立一个2型糖尿病发生风险预测模型。在模型中加入前面两部分识别的糖尿病危险因素睡眠时间和幽门螺旋杆菌感染状态，分析新危险因素的加入是否可以改善模型的预测效力。
　　方法：本研究基于东风—同济队列2008年的基线研究对象，排除基线患有糖尿病和相关数据缺失的人群。采用问卷调查收集研究对象的人口学资料、疾病史、家族史、生活习惯等信息。采用全自动生化仪检测血糖、血脂等。2型糖尿病基线患者和新发病例被定义为：基线或随访期间内空腹血糖≥7.0mmo l/L，和/或使用降糖药物，和/或自报患有被医生诊断的糖尿病。随访期间共观察到新发糖尿病1,390例。传统危险因素被纳入多因素Logistic回归模型中并得出每个危险因素对应的β系数。另外，为了探讨幽门螺旋杆菌的加入是否可以改善模型预测效力，本研究在2013年横断面研究基础上将6,732名糖尿病患者作为病例，按照年龄、性别匹配6,732名对照进行病例对照研究。
　　结果：本研究建立的2型糖尿病发生风险评分模型包括的危险因素有BMI、腰围、空腹血糖、高血压、高血脂、吸烟，和糖尿病家族史。模型的评分范围从0至40分。评分模型的ROC曲线下面积AUC为0.749（95%CI:0.735-0.762）；截断值为17，对应灵敏度和特异度分别为67.7%和71.5%。将以上传统危险因素作为预测变量的预测模型具有较高的预测效力（AUC=0.763,95%CI:0.749-0.776）。将夜间睡眠和午睡纳入模型后，模型的预测效力并未出现显著改变。病例—对照研究中，在包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病家族史、高血压和高血脂在内的预测模型中加入幽门螺旋杆菌并未使模型的预测效力发生显著改变。
　　结论：本研究建立的包括7个危险因素在内的2型糖尿病发生风险评分模型可以成为预测中国中老年人群5年内发生2型糖尿病风险的可靠工具。

目录

声明

全文缩写词

前言

1、夜间睡眠、午睡时长与2型糖尿病发病的关联

2、幽门螺旋杆菌与2型糖尿病的关联

3、2型糖尿病发生风险预测模型的建立

1 夜间睡眠、午睡时长与2型糖尿病发生—前瞻性研究

1. 1研究对象与方法

1. 2结果

1.3 讨论

2 幽门螺旋杆菌与2型糖尿病的关联研究

2. 1研究对象与方法

2. 2结果

2. 3讨论

32型糖尿病发生风险预测模型的建立

3. 1研究对象与方法

3. 2结果

3. 3讨论

全文结论

本研究创新之处

本研究的局限及有待深入研究之处：

参考文献

综述：2型糖尿病危险因素的研究进展

附录 1 硕士和博士期间工作小结

致谢