皮肤免疫中单核细胞迁移与活化的光学成像研究

摘要

皮肤免疫系统是人体抵御外界微生物入侵及维持皮肤稳态的关键屏障系统。白细胞的间质迁移及其在皮肤微环境中与其他免疫细胞之间的协作是皮肤免疫应对外来抗原攻击的重要方式。尽管对皮肤间质内的嗜中性粒细胞（例如定向迁移和群体蜂拥）和T细胞（例如Levy行走）的迁移行为已经有大量的研究报道，但人们对单核细胞的间质迁移行为及其调控机制认识尚浅。当单核细胞浸入到皮肤间质后，迅速感知炎症介质并迁移至炎症中心，与皮肤微环境相互交流并介导炎症免疫应答。其中，激活的单核细胞可以迅速消除侵入的病原体或介导皮肤组织细胞的损伤。然而，目前对于单核细胞迁移的行为特性，行为与功能之间的关系，以及行为的调控机制，知之甚少。此外，机体如何动员单核细胞来放大T细胞介导的皮肤适应性免疫应答反应，还很不清楚。 对多色标记的小鼠接触性超敏反应（CHS）模型进行活体光学成像研究，探索了单核细胞的间质迁移模式和激活过程，研究了皮肤炎症免疫反应级联中的动态细胞事件。活体成像数据显示，间质单核细胞在运动方向上采取随机迁移，并且在半抗原刺激12小时后，频繁地与其他个体接触。值得注意的是，细胞-细胞间的接触促进单核细胞活化，其中CD11a/ICAM-1相互作用增加细胞间接触的持续时间，CCR2驱动单核细胞与其他个体接触的频繁。我们的研究还发现在CHS模型中的半抗原刺激24小时后，单核细胞在毛囊周围形成单核细胞聚集体。该过程中，效应T细胞和树突细胞在毛囊区域相互作用，分泌IFN-γ以动员CCR2依赖性的单核细胞间质迁移和CXCR2依赖性的单核细胞形成聚集。我们的研究表明毛囊区域为单核细胞、角朊细胞、效应T细胞和树突状细胞之间的交流和相互作用提供了炎症微环境。通过CXCR2拮抗作用，可阻碍T细胞驱动的单核细胞聚集，致使单核细胞的活化及角朊细胞的凋亡被显著抑制。 研究的主要创新点如下： 1.活体成像发现了单核细胞个体之间频繁地接触新现象，定量描述了单核细胞间的接触行为和接触频率，证实了单核细胞的通讯方式是接触依赖的途径。其中单核细胞之间的接触促进单核细胞内Ca2+信号的升高，CD11a/ICAM-1相互作用调节在体单核细胞之间的接触持续时间； 2.活体动态成像发现了T细胞调控的单核细胞毛囊聚集的新现象，并解析了接触性超敏反应中单核细胞、角朊细胞、树突状细胞和效应T细胞之间的相互作用，为理解以毛囊微环境为中心的皮肤区域免疫应答过程提供了新见解； 3.提出在CHS反应中，半抗原致敏的T细胞驱动单核细胞形成聚集，是刺激单核细胞活化的新途径，是细胞因子刺激单核细胞活化途径的有力补充；同时也是介导角朊细胞死亡的关键环节。

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