还原响应性纳米胶束的制备及其载药性能研究

摘要

目前常见的药物载体聚合物胶束，凭借其特殊的核壳结构、较低的临界胶束浓度、改善疏水性药物的溶解性等优点，引起了人们的广泛关注。根据肿瘤组织与正常组织的差异性，人们通过将天然或者合成的材料与药物分子通过物理吸附或者包裹、化学键合等形式达到负载药物的目的；在不影响原有药物药效的条件下，将药物运送到肿瘤部位，然后在一系列还原谷胱甘肽(GSH)、pH值、温度、离子强度、磁场、光、酶等刺激因素下将药物释放出来，发挥药物疗效。论文设计基于二硒键和硒硫键的具有GSH响应性的纳米载药胶束体系，并分别对其进行研究。主要研究内容如下：
　　(1)首先设计通过二硒键连接亲水性的单甲氧基聚乙二醇和疏水性的十六烷醇，得到两亲性聚合物mPEG-Se-Se-C16；通过Raman，FT-IR，1H NMR分析证实两亲性聚合物的结构特征。将聚合物溶于阿霉素(DOX)的二甲亚砜(DMSO)溶液，并在水中自组装形成载药纳米胶束。结果显示，纳米胶束的临界胶束浓度为0.08mg/mL，粒径为198±5nm，PDI为0.24。载药胶束的包封率为51.92wt％，载药率为9.01wt%。模拟体外药物控制释放的结果表明，在GSH的刺激下，载药胶束结构快速裂解，7.5h时药物释放高达92%左右；而在没有GSH的溶液中仅有极少量的药物释放。细胞毒性实验表明，基于二硒键的载药纳米胶束对人类宫颈癌细胞(HeLa)的半数致死量(IC50)为3.73μg/mL(DOX浓度)；而对于非洲绿猴肾纤维细胞(COS-7)而言，当纳米胶束中DOX浓度为3.73μg/mL时，COS-7的存活率仍高达60%以上。
　　(2)通过对3-硒-3’-硫代二丙酸(SeSDPA)进行化学修饰，得到两亲性含硒硫键聚合物mPEG-Se-S-C16，其在水中自组装形成的胶束为规则的球状，粒径为127±9nm(PDI=0.13)，临界胶束浓度为0.03mg/mL；将其用于载DOX时，包封率和载药率分别高达53.16wt%和13.41wt%。将此体系置于GSH环境模拟细胞内还原环境中药物释放，载药胶束结构裂解，7.5h时药物释放49%左右，50h时几乎释放完全；相对地，没有GSH的条件下，50h时累积释放仅39%左右。细胞毒性实验结果显示，基于硒硫键的载药纳米胶束作用于HeLa时，其IC50为1.03μg/mL；而对于COS-7而言，当纳米胶束中DOX浓度为1.03μg/mL时，COS-7的存活率仍高达80%以上。
　　对比分析两个体系可知，基于二硒键和硒硫键的纳米胶束粒径均在100~200nm之间，凭借尺寸优势可以利用肿瘤组织的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR效应)将DOX送达病灶部位。两个体系不仅具有显著的GSH响应性，而且载药纳米胶束可以有效抑制HeLa的生长，同时不载药纳米胶束没有明显的细胞毒性。二硒体系实现了载药纳米胶束在GSH环境中结构迅速崩解，将DOX快速、完全地释放出来的目标；而硒硫体系则实现了减少DOX在运输途中的泄露，提高其利用率的目标。同时，硒硫体系较二硒体系载药率和包封率更高，载药纳米胶束粒径更小，对COS-7的毒副作用更低。

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