帕利哌酮缓释微球的制备工艺及体内研究

摘要

帕利哌酮是一种非典型抗精神病药，聚乙二醇是一种水溶性好、无毒的聚合物，利用聚乙二醇接枝结构修饰的帕利哌酮，制备超长效释放的微球，减少给药次数，降低药物不良反应发生的频率。
　　本文建立了高效液相色谱法测定帕利哌酮含量的体外分析方法。通过酯化、酰化反应对帕利哌酮进行结构修饰，再用聚乙二醇对帕利哌酮丁二酸单酯酰氯进行修饰，制备不同分子量的接枝物，并对其进行表征。通过溶剂挥发法将聚乙二醇6000接枝帕利哌酮的接枝物(PEG6000-g-PP)制备成微球，考察不同因素对微球粒径的影响。采用效应面法对帕利哌酮微球的制备工艺进行优化，以粒径作为评价指标，考察PEG6000-g-PP的浓度、连续相与分散相的体积比、乳化时的转速对粒径的影响，得到最佳工艺条件:PEG6000-g-PP的浓度为10 mg/mL，连续相与分散相的体积比为11.03，乳化时的转速为990.84 rpm。在该实验条件下，所得到的微球的粒径均一，平均粒径为5.672μm，帕利哌酮的含量为7.79％。对帕利哌酮微球进行了小鼠体内药动学研究，采用油溶性混悬剂将微球混悬皮下注射给药，结果表明，帕利哌酮微球的血药浓度在小鼠体内很快达到平衡，血药浓度平稳，持续时间可达28天以上。

目录

摘要

第1章 绪论

1．1 微球的概述

1．1．1 微球的概念

1．1．2 微球的载体材料

1．1．3 微球的制备方法

1．2 聚乙二醇接枝物的研究进展

1．3 模型药物帕利哌酮简介

1．4 立题依据及意义

第2章 体外分析方法的建立

2．1 仪器与试剂

2．1．1 仪器

2．1．2 试剂

2．2 帕利哌酮分析方法的建立

2．2．1 吸收波长的确定

2．2．2 色谱条件

2．3 方法学验证

2．3．1 线性关系考察

2．3．2 精密度实验

2．3．3 重复性实验

2．4 帕利哌酮稳定性考察

2．5 含量测定

2．5．1 专属性实验

2．5．2 标准曲线的建立

2．5．3 操作方法

2．6 讨论

2．7 本章小结

第3章 帕利哌酮缓释微球的工艺研究

3．1 仪器与试剂

3．1．1 仪器

3．1．2 试剂

3．2 帕利哌酮丁二酸单酯(PPS)的合成与表征

3．2．1 PPS的合成

3．2．2 PPS的单因素考察

3．2．3 PPS的表征

3．3 帕利哌酮丁二酸单酯酰氯(PP-COCl)的合成

3．4 聚乙二醇接枝帕利哌酮丁二酸单酯酰氯接枝物(PEG-g-PP)

3．4．1 PEG-g-PP的合成

3．4．2 PEG-g-PP的表征

3．5 帕利哌酮缓释微球的制备

3．5．1 溶剂挥发法类型的选择

3．5．2 有机溶剂的选择

3．5．3 乳化剂的选择

3．5．4 有机溶剂挥发时间的选择

3．5．5 有机溶剂挥发温度的选择

3．6 帕利哌酮微球的单因素考察

3．6．1 PEG6000-g-PP的浓度

3．6．2 连续相与分散相的体积比

3．6．3 Span-80的浓度

3．6．4 乳化时的转速

3．6．5 乳化时间

3．7 帕利哌酮微球的工艺优化

3．7．1 优化设计

3．7．2 结果分析

3．8 帕利哌酮微球的质量评价

3．8．1 光学图片分析

3．8．2 扫描电镜分析

3．8．3 粒径分布

3．8．4 微球的含量测定

3．9 讨论

3．10 本章小结

第4章 帕利哌酮缓释微球的体内评价

4．1 仪器与试剂

4．1．1 仪器

4．1．2 试剂

4．2 帕利哌酮体内血药浓度分析方法的建立

4．2．1 帕利哌酮标准液与内标液的制备

4．2．2 液相色谱条件

4．2．3 血浆样品的处理

4．2．4 分离度和专属性

4．2．5 标准曲线的制备

4．2．6 方法学验证

4．3 帕利哌酮缓释微球小鼠体内药动学研究

4．3．1 实验对象

4．3．2 给药方案及血样采集

4．3．3 实验结果

4．4 讨论

4．5 本章小结

结论

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间的学术成果

声明