两类β-内酰胺类抗生素关键中间体侧链的合成工艺优化研究

摘要

β-内酰胺类抗生素是一类抗菌活性强、抗菌谱广、对肾肽酶稳定的抗生素，是全球应用最广泛的医疗抗菌药物。头孢克肟和美罗培南均属于此类抗生素，这两种药物制剂也是目前全球市场所占比重较高的重要药物。这两种药物的合成关键技术之一为关键侧链中间体的合成，关键侧链中间体对β-内酰胺类药物的抗菌活性、溶解性、酸碱性、生物相容性都有非常重要的影响。可以说高质量、高效率的侧链中间体合成技术对于β-内酰胺类抗生素的开发至关重要。
　　本论文有针对地选取了头孢克肟和美罗培南两个药物的关键中间体侧链为研究对象，我们对这两类药物的中间体工艺合成路线进行了细致地优化研究工作，本论文主要分为以下几个部分：
　　第一章综述了β-内酰胺类抗生素的发展过程、市场概况，以及对头孢克肟和美罗培南的具体介绍。
　　第二章研究了头孢克肟侧链活性酯的合成工艺，得到最佳反应条件，并对反应结果进行了讨论及分析。并根据我们得到的最佳反应条件进行重复试验，验证了实验方案的稳定重复性，整个合成工艺的总反应收率为37.0％，所得目标化合物的高效液相纯度均在99.59%以上，单杂低于0.15%。
　　第三章研究了美罗培南侧链的合成工艺路线，得到适合工业化放大生产的方案条件，对反应过程中涉及到的机理和结果进行讨论分析。并根据我们得到的最佳反应条件进行重复验证试验，验证了实验方案的稳定重复性，整个合成工艺的总收率为58.3%，所得目标化合物的液相纯度为98.6%。
　　第四章表征了合成过程中得到的重要中间体，包括核磁结构表征、质谱分析、高效液相纯度表征以及红外光谱表征。
　　第五章总结了本论文所做的工作及得到的最佳投料量和对应的反应条件。

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