紫杉醇C侧链及沙利度胺合成方法研究

摘要

紫杉醇(Taxol)是一种从珍稀植物红豆杉中获得的具有独特疗效的抗癌天然植物产物，它结构新颖、作用机制独特、活性强。但紫杉醇的来源有限，而临床用药的需求量却越来越大，因此，全世界紫杉醇药物的供应缺口相当大。将 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸侧链(C<,13>侧链)进行对接，就可半合成得到紫杉醇，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ资源丰富，因此，大量合成手性C<,13>侧链就成为解决紫杉醇短缺这一问题的关键。 本文对紫杉醇的由来、作用机理、构效关系、开发现状等方面进行了综述。借鉴前人的成功经验，通过两种方法合成了紫杉醇C<,13>侧链。 方法一，利用噻唑硫酮类辅基诱导目标分子手性中心的建立。在TMEDA及Lewis酸TiCl<,4>催化下，N-酰基手性噻唑硫酮与苯甲醛进行Aldol反应，引入两个手性中心，然后与甲醇锂作用，切除噻唑硫酮辅基后，直接得到环氧化合物，再与苯甲腈在BF<,3>·Et<,2>O催化下发生Ritter反应得到嗯唑啉，最后经水解即得到紫杉醇C<,13>侧链。该合成路线简单明了，所用试剂廉价易得，立体选择性好，切除手性辅基时，可直接生成单一构型环氧化合物(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸甲酯，减少纯化步骤。 方法二，利用化学．生物酶法合成紫杉醇C<,13>侧链。在碱催化下，苯甲醛与氯乙酸甲酯发生Darzens反应，生成外消旋环氧化合物(2R，3S)-3-苯基缩水甘油酸甲酯与(2S，3R)-3-苯基缩水甘油酸甲酯，利用生物酶进行拆分，得到单一构型的(2R，3S)-3-苯基缩水甘油酸甲酯，再经溴代、叠氮化、催化氢化最终得到紫杉醇C<,13>侧链。该合成路线通过生物酶拆分，立体选择性好，效率高，操作简便，容易控制。 本文最后对一种催眠镇静药沙利度胺的用途、研究概况进行了综述，在已有文献基础上提出了新的合成方法。以L-谷氨酸和邻苯二甲酸酐为起始原料，得到α-肽酐亚氨基-γ-戊酰氨酸甲酯后，将其与对甲苯磺酸在甲苯中回流8h，即得到沙利度胺。该方法改进了环化方法，缩短了反应时间，操作简便易行。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一部分文献综述

1.1引言

1.2天然紫杉醇的概述

1.2.1天然紫杉醇的发现

1.2.2紫杉醇在植物体中的分布

1.3紫杉醇的抗肿瘤机理

1.4紫杉醇的结构改造及构效关系

1.4.1紫杉醇侧链结构的影响

1.4.2紫杉醇碳胳改造的影响

1.5紫杉醇的研制开发

1.5.1化学全合成

1.5.2化学半合成

1.6总结和展望

1.7课题的提出

参考文献

第二部分手性噻唑硫酮及紫杉醇C13侧链的合成方法研究

2.1引言

2.2合成路线设计

2.3实验部分

2.3.1主要仪器

2.3.2主要试剂及药品

2.3.3实验步骤

2.4结果与讨论

2.4.1关于方法一合成紫杉醇C13侧链

2.4.2关于方法二合成紫杉醇C13侧链

2.5结论

参考文献

第三部分沙利度胺的合成研究

3.1引言

3.2沙利度胺的合成研究现状

3.3目标物的合成

3.4实验部分

3.4.1主要仪器

3.4.2主要试剂及药品

3.4.3实验步骤

3.5结果与讨论

3.5.1 α-肽酐亚氨基戊二酸酐Ⅲ1的合成

3.5.2 α-肽酐亚氨基-γ-戊酰氨酸Ⅲ2的合成

3.5.3沙利度胺的合成

3.5.4沙利度胺的纯化

3.6结论

参考文献

附录(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸甲酯1HNMR谱及13CNMR谱

致谢