尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A7(UGT1A7)基因多态性与膀胱癌易感性的关系

摘要

【目的与背景】膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。在全世界肿瘤发病统计数据中膀胱癌在泌尿系肿瘤中仅次于前列腺癌居第二位,而在我国,膀胱癌的发病率和死亡率均居首位。膀胱癌的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果,环境因素中吸烟与膀胱癌的发生关系密切,是膀胱癌独立的发病风险。香烟中含有多种致癌物质,其中多环芳烃和芳香胺类是最重要的致癌物。但并非全部吸烟者均发生膀胱癌,提示可能存在个体遗传易感性差异。研究表明,致癌物代谢酶基因多态性是决定个体遗传易感性的重要基础。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是人体内重要的Ⅱ相代谢酶系,可催化含-OH、-SH、-COOH、-NH2等基团的一大类外源性毒物,其中也包括对杂环、多环碳氢化合物以及杂环胺类致癌物的解毒和灭活。体外实验已证明UGT1A7基因第1外显子的3处错义突变编码的UGT1A7酶对3-,7-,9-羟基苯并芘的代谢能力下降,后者是香烟中的强致癌物。因此推测其可能与吸烟所致膀胱癌的发生有相关性。UGT1A7基因多态性与消化道肿瘤、肝癌、咽喉癌、肺癌的易感性有关,但与膀胱癌的关系尚未见报道。因此,本研究目的是探讨UGT1A7基因多态性联合吸烟行为与膀胱癌易感性的关系。
　　【材料与方法】1.研究对象研究设计得到郑州大学医学伦理委员会认可,病例组和对照组均为2006年1月~2008年8月郑州大学第一附属医院泌尿外科住院患者。病例组(208例)为组织病理学确诊的膀胱癌患者;对照组(205例)为同期非肿瘤住院患者,均无膀胱癌和其它肿瘤病史。两组所选对象均为河南省汉族人群,两组年龄、性别构成均衡,具有可比性。2.流行病学调查所有研究对象均按照统一设计的流行病学问卷调查量表进行有关职业、环境、生活方式、吸烟史及肿瘤相关数据和一般情况调查。3.基因型检测调查对象抽取外周静脉血2~3ml,用“酚-氯仿”法提取基因组DNA;用应用半巢式PCR(SN-PCR),等位基因特异性PCR(AS-PCR)基因检测技术和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)技术,对UGT1A7的129AAT-AAG,131CGA-AAA,208 TGG-CGG的基因突变位点进行基因检测分析,根据凝胶电泳结果中目的基因片段出现的情况判断各等位基因和基因型的分布。UGT1A7基因第1外显子存在4处碱基突变:387T→G,391、392CG→AA和622T→C,分别导致Asn129Lys、Argl31Lys和Trp208Arg3处氨基酸密码子的错义突变。相应的各多态等位基因型定义为:UGT1A7~*1即野生型(Asn129、Argl31、Trp208)、UGT1A7~*2(Lysl29、Lys131、Trp208)、UGT1A7~*3(Lys129、Lysl31、Arg208)和UGT1A7~*4(Asnl29、Arg131、Arg208)。4.统计学分析采用SPSS14.0 for Windows统计软件包,以χ~2检验检测对照组中基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡,分析病例组和对照组中等位基因和基因型分布的差异以及基因型与环境因素的相互关系。以非条件Logistic回归分析研究环境危险因素与膀胱癌易感性之间的相关性。检验水平a=0.05,以比值比(OR)和95％的可信区间(Confidence Intervals,CI)表示相对危险度。
　　【结果】1 UGT1A7基因吻合度检测将对照组基因型频率进行基因吻合度检测,结果表明对照组UGT1A7的基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),说明对照组样本具有良好的代表性。2 UGT1A7基因型或等位基因分布与膀胱癌易感性的关系通过对UGT1A7基因型在两组间的分布比较发现膀胱癌组变异纯合基因型的频率(20.7％)高于对照组(12.2％),差异有统计学意义[P<0.05,OR=2.16(1.18-3.96)]。膀胱癌组携带~*1,~*2,~*3,~*4等位基因的频率分别为52.9％、18.5％、27.9％、0.7％,对照组分别为60.7％、18.0％、20.5％、0.8％,其中膀胱癌组携带变异等位基因~*3的频率(27.9％)高于对照组(20.5％),差异有统计学意义[P<0.05,OR=1.56(95％CI:1.12-2.18)]。3吸烟行为与膀胱癌易感性的关系膀胱癌组吸烟者105例(49.5％),非吸烟者103例(50.5％)。对照组吸烟者65例(31.7％),非吸烟者140(68.3％)例。吸烟人群中膀胱癌的发病风险显著高于不吸烟人群[P<0.01,OR=2.20(95％CI:1.47-3.28)]。4 UGT1A7基因型联合吸烟行为与膀胱癌易感性的关系根据是否吸烟对膀胱癌组和对照组进一步分层,吸烟且基因型为变异杂合基因型[~*1/~*x(x=~*2,~*3,~*4)]或变异纯合基因型[~*x/~*x(x=~2,~*3,~*4)]者与野生型相比,2组间有明显差异,OR(95％CI)值分别为2.16(1.07-4.36),2.64(1.02-6.80)。不吸烟且基因型为变异杂合基因型或变异纯合基因型者与野生型相比在2组间差异无统计学意义(P>0.05)。表明该基因多态性与吸烟行为在膀胱癌的发生过程中存在交互作用。5 UGT1A7基因型与膀胱癌病理分级、分期的关系在膀胱癌组中有完整病理分级、分期资料的有182例,在野生型的病例中G1级13例(26.0％)、G2+G3级37例(74.0％);变异杂合基因型[~*1/~*x(x=~*2,~*3,~*4)]的病例中G1级25例(36.1％)、G2+G3级71例(73.9％);变异纯合基因型[~*x/~*x(x=~*2,~*3,~*4)]的病例中G1级4例(11.8％)、G2+G3级30例(88.2％),差异无统计学意义(P>0.05)。在野生型病例中表浅肿瘤(Tis、Ta、T1期)35例(67.3％),肌层浸润肿瘤(T2a、T2b、T3、T4)17例(32.7％);变异杂合基因型[~*1/~*x(x=~*2,~*3,~*4)]的病例中表浅肿瘤59例(62.8％),肌层浸润肿瘤35例(37.2％);变异纯合基因型(~*x/~*x(x=~*2,~*3,~*4))的病例中表浅肿瘤25例(69.4％),肌层浸润肿瘤11例(30.6％)差异无统计学意义(P>0.05)。
　　【结论】1.UGT1A7基因型与膀胱癌关系密切,其基因突变可增加个体患膀胱癌的风险性。2.UGT1A7基因多态性与吸烟在膀胱癌的发生过程中存在交互作用,UGT1A7基因突变可增加吸烟者膀胱癌的发病风险。3.UGT1A7基因多态性与膀胱癌病理分级和临床分期均无相关性。

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摘要

ABSTRACT

论文正文 UGT1A7基因多态性与膀胱癌易感性的关系

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述部分 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)基因多态性与癌症

正文

参考文献

中英文缩略语

致谢