利伐沙班中间体的合成研究

摘要

骨科大手术后静脉血栓栓塞症发生率比较高，是患者在手术期前后和医院内非预期死亡的重要原因之一。在它的预防方法中，药物预防是比较重要的方式。利伐沙班(拜瑞妥)是一种新型口服抗凝血药，它比小分子肝素更为有效，安全性也较好。另外，作为一种口服药物，使用起来更加方便。因此，对利伐沙班中间体的合成工艺进行研究有着十分重大的实际意义。
　　 本论文以苯胺和环氧乙烷为最初原料，经过5步反应生成利伐沙班中间体2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基)丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，依次为亲核取代、成环、硝化、还原、亲核取代反应，总收率44.0％。其中反应中用到的一个中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，是通过另外2步反应合成的。重点考察了反应中各因素对产物收率的影响。
　　 以苯胺和环氧乙烷为原料，经亲核取代反应生成2-苯氨基乙醇，考察了反应溶剂、反应时间、投料顺序对反应收率的影响，优化反应条件，收率达80％。在合成4-苯基-3-吗啉酮的反应中，加入无水NaI后产率提高，从62％提高到78％。
　　 在合成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的反应中，重点考察了反应时间、投料顺序、浓硝酸/4-苯基-3-吗啉酮的摩尔比、浓硫酸与浓硝酸体积比对产率的影响。优化反应条件，收率达85％。在合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的反应中，用价格低廉的Raney Ni替换了昂贵的Pd/C，降低了反应成本。在合成2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基)丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的反应中，乙醇和水作溶剂，收率92％。
　　 本路线总收率为44.0％，从而使利伐沙班的反应工艺条件温和，操作简单，原料价廉易得，对环境友好，使其更适合于工业化大生产。