智能型氧化石墨烯构建的口服结肠靶向递药水凝胶的初步研究

摘要

结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年增加的趋势。及时预防及治疗尤为重要，但是结肠癌传统化学治疗存在毒副作用大，病人顺应性差，临床治疗效果欠佳等缺点。为此口服结肠靶向递药系统（OCDDS）应运而生，其能够控制药物在上消化道不释放，当输送到回盲部或结肠后释放，从而提高局部药物浓度，在治疗结肠癌等疾病中达到高效低毒的作用。
　　天然抗结肠癌药物姜黄素（CUR）存在水溶性差（1μg·mL-1），代谢快，生物利用度低等问题，不利于口服给药。为此本课题以具有潜在 pH敏感性、强大药物负载特性及良好生物相容性的氧化石墨烯（GO）为骨架，以在结肠部位特异性降解的偶氮芳香键为交联剂合成了一种新型纳米材料即 GO-N=N-GO。通过物理吸附 CUR，并与无毒无刺激、生物相容性良好的聚乙烯醇（PVA）通过反复“冷冻-解冻法”制备成一种具有 pH敏感性及结肠靶向性的GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶OCDDS。本课题主要包括以下四部分：
　　1、纳米材料 GO-N=N-GO的合成与表征。为使得 GO具有结肠靶向性，通过经典的 Click反应与芳香偶氮键进行交联，得到新型纳米材料 GO-N=N-GO。通过 FT-IR、UV、SEM、拉曼光谱等分析方法进行结构表征，结果表明GO-N=N-GO的成功制备，并且其显示出排列的有序性，有利于药物的装载。
　　2、GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶 OCDDS的构建与工艺优化。以PVA为交联剂，GO-N=N-GO为网络结构，采用反复“冷冻-解冻法”制备复合水凝胶。以溶胀度为考察指标，通过正交实验考察 GO-N=N-GO浓度、PVA浓度以及冷冻-解冻循环次数对复合水凝胶形成的影响，并以载药量及包封率为考察指标，筛选 GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶 OCDDS的最佳制备工艺。实验结果表明，当GO-N=N-GO与CUR质量比为1：16时，有较大的载药量和包封率，分别为20.64％，39.52%，从而确定最佳的制备工艺为：GO-N=N-GO为3 mg·mL-1，CUR为48 mg·mL-1，PVA为3 wt%，冷冻-解冻循环次数为5次。并且在此工艺下制备的 GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶具有较好的机械强度及吸水性能。
　　3、GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶 OCDDS体外研究。模拟人体胃肠道环境，考察 GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶体外释放行为，结果表明其累计释放量随着 pH的增加而增加，即具有明显的 pH敏感性，可保护药物CUR顺利通过胃，减低毒性，提高局部药物浓度。
　　4、GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶 OCDDS体内研究。采用小动物活体成像技术，以大鼠为模型，采用 DiR荧光染料为标记物，实时追踪、监测复合水凝胶在体内的分布情况，并评价其结肠靶向性。结果表明水凝胶可以提高药物在体内的滞留时间并且含有偶氮键的 GO-N=N-GO/PVA-DiR复合水凝胶组具有良好的结肠靶向潜力。HPLC法建立 CUR在大鼠体内分析的方法，对药物动力学及胃肠道分布进行研究，结果表明，GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶在体内的滞留时间较长，在胃部释放的药物量较低，而在结肠部位有较高的浓度，有利于提高 CUR的生物利用度，为结肠癌的高效低毒治疗提供理论依据。

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英文缩略词表

前言

第一章 靶向修饰的氧化石墨烯（GO-N=N-GO）的合成及其性质考察

1 引言

2 实验材料

3 实验方法

4 结果与讨论

5 本章小结

第二章 GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶

1 引言

2 实验材料

3 实验方法

4 结果与讨论

5 本章小结

第三章 GO-N=N-GO/PVA-CUR复合水凝胶

1 引言

2 实验材料

3 实验方法

4 数据处理

5 实验结果与讨论

6 本章小结

全文总结

本课题的创新点与不足之处

参考文献

个人简历

致谢