首发抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体改变及其与行为学的相关分析

摘要

背景和目的：抑郁症(major depressive disorder，MDD)是由各种原因引起的以抑郁为主要临床表现的心境障碍或情感障碍。患者以情绪低落为主要症状，伴有悲观、绝望以及严重的自杀倾向。抑郁症发病率高达3％~16.9%，已成为全世界第四大医疗负担疾病，对社会稳定与经济发展造成显著影响。因此，全球各国对抑郁症予以高度重视，在发病机制和临床治疗上开展了大量研究。然而，由于抑郁症自身的复杂性，其生物学机制至今仍未彻底阐明。一直以来科学家们认为抑郁症与大脑内单胺能神经递质系统紊乱有关，5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素等单胺类递质减少导致抑郁的发生，即中枢单胺类神经递质功能紊乱假说，简称单胺递质学说。单胺递质学说在抑郁症的发病机制中起着重要作用并影响抗抑郁药物的开发和应用，但这一假说难以解释抗抑郁药虽可引起机体递质浓度快速变化，但却需要经过一段较长时间的治疗后才能产生抗抑郁效果之间的矛盾。大脑内的神经递质是通过与相应的受体特异结合而发挥作用的，因此有关学者把目光投到了神经递质受体，认为神经递质的异常，引起相应受体功能紊乱，导致了抑郁症的发病，即神经受体假说。目前的研究已显示中脑边缘多巴胺系统中的中脑-纹状体奖赏环路异常与抑郁症的发病密切相关，而多巴胺的5种受体中，多巴胺D2受体主要分布于中脑边缘系统，因此中脑-纹状体奖赏环路多巴胺D2受体的异常可能是抑郁症发病中重要的分子机制。国外关于抑郁症多巴胺D2受体的研究很多，但由于研究对象和研究方法的差异性，各种研究结果之间既有一致性也存在较多矛盾性，尚难以很好地阐述多巴胺D2受体在抑郁症的病因及发病机制中所起作用。目前11C-雷氯必利（11C-Raclopride）是研究多巴胺D2受体应用最多的正电子放射性配基，本研究对一组排除了患者用药、抽烟等混杂因素的首发抑郁症患者进行11C-Raclopride正电子发射断层显像(PET)/计算机体层摄影(CT)扫描，通过与健康对照组对比，观察抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体结合状态，并将其与患者汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分进行相关分析探讨首发抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体结合状态改变及其与行为学改变之间的关系，以期对抑郁症的病因、发病机制研究以及临床诊治提供帮助。
　　材料与方法：
　　研究对象：实验组，为2014年12月至2015年12月就诊的首次发病抑郁症患者，来源于郑州大学人民医院神经心理门诊。对照组，为招募的健康志愿者。所有受试者均符合相应的入组标准及排除标准。实验组进入数据分析有20例（男8例，女12例，年龄32.80±9.76岁），对照组进入数据分析有20例（男9例，女11例，年龄29.25±6.93岁）。对照组与实验组的性别、年龄均无统计学差异（χ2=0.10，p=0.75；t=1.33，p=0.19）。
　　检查方法：首先应用美国GE Discovery MR750扫描仪进行3D T1快速梯度自旋回波序列（fast spoiled gradient recalled，FSPGR)MRI扫描，然后进行脑部11C-雷氯必利(11C-Raclopride) PET/CT检查，两项检查间隔1～3天。PET/CT扫描时间均固定在下午3:00～6:00。受试者于扫描前在安静环境下静坐休息30分钟。检查时受试者用海绵垫固定头部、戴避光眼罩及耳塞、保持清醒、安静仰卧于检查床。使用DiscoveryTM VCT PET/CT仪（GE，U.S.），先行CT采集，后行PET发射采集。利用CT数据对PET图像进行衰减校正。CT参数设置为电压120kV，电流240mA，层厚3.75mm；PET采集应用3D、动态扫描、容积影像协议（volume image protocol，VIP）重建模式，床边桡静脉快速注射11C-Raclopride111～270MBq/人，在注药的同时开始动态采集，动态采集设置为15秒/帧×20、60s/帧×25、180s/帧×10，采集时间共计1h。
　　数据处理：动态PET数据和3D T1数据处理采用基于MATLAB的分子影像动态分析工具箱（Molecular Imaging And Kinetic Analysis Toolbox，MIAKAT），依据简化参考组织模型计算受体结合力（(Non-Displayable Binding Potential，BPND）等参数。具体步骤：a.脑组织提取；b.脑组织分割；c.头动校正；d.感兴趣区（ROI）示踪剂动态模型；e.生成参数图像。通过对模型技术的综合最终得到每个被试的局部或全脑的参数图、ROI的时间-活度曲线以及结合力（BPND值）。
　　统计分析：实验组与对照组各组内左右两侧纹状体（尾状核、壳核）之间的D2受体结合力的比较和两组间同侧纹状体之间的D2受体结合力的比较分别采用SPSS20.0软件进行配对样本t检验（p<0.05）和两独立样本t检验（p<0.05）；实验组双侧纹状体D2受体结合力与其行为学改变的相关性分析采用SPSS20.0软件，分别将双侧纹状体D2受体结合力和抑郁症状的总分及7类因子分进行Pearson相关分析（p<0.05）。
　　结果：
　　1.实验组及对照组全脑11C-Raclopride分布及组内左右两侧纹状体D2受体结合力比较：
　　实验组和对照组脑组织对11C-Raclopride摄取均主要分布于双侧纹状体区，双侧大脑皮层和小脑分布极微。
　　抑郁组左右侧尾状核D2受体结合力无统计学差异（t=0.69，p=0.50）；左右侧壳核D2受体结合力无统计学差异（t=0.35，p=0.73）。
　　对照组左右侧尾状核D2受体结合力无统计学差异（t=0.28，p=0.78）；左右侧壳核D2受体结合力无统计学差异（t=0.24，p=0.81）。
　　2.实验组及对照组组间同侧纹状体D2受体结合力比较：
　　抑郁组左右侧尾状核D2受体结合力均分别低于对照组（t=4.41，p=0.00008；t=3.78，p=0.001）；左右侧壳核D2受体结合力均分别低于对照组（t=3.20，p=0.003；t=3.13，p=0.003）。
　　3.实验组双侧纹状体D2受体结合力和抑郁症状的总分及7类因子分Pearson相关分析：
　　抑郁量表总分与双侧尾状核、壳核BPND分别呈中度负相关（r=-0.688、-0.679，p=0.001、0.001；r=-0.654、-0.585，p=0.002、0.007）；焦虑/躯体化因子分与双侧尾状核、壳核BPND分别呈中度负相关（r=-0.570、-0.563，p=0.009、0.010；r=-0.605、-0.533，p=0.005、0.016）；认知障碍因子分与双侧尾状核BPND分别呈中度负相关（r=-0.588、-0.598，p=0.006、0.005），与左侧壳核 BPND呈低度负相关（r=-0.489，p=0.029）；迟滞因子分与左右侧尾状核BPND分别呈中度、低度负相关（r=-0.521、-0.496，p=0.019、0.026）；睡眠障碍因子分与左侧尾状核BPND呈低度负相关（r=-0.453，p=0.045）。
　　结论：
　　1.首发抑郁症患者存在纹状体多巴胺D2受体结合力降低，提示抑郁症患者多巴胺D2受体功能下降，多巴胺系统功能减退；
　　2.首发抑郁症患者纹状体多巴胺 D2受体结合力降低与抑郁症的多种症候群相关，说明纹状体多巴胺D2受体异常在抑郁症的发病机制中有重要作用，支持抑郁症存在多巴胺神经受体异常的假说。
　　3.纹状体多巴胺受体异常可能是抑郁症患者中脑-纹状体多巴胺奖赏环路异常的重要分子机制之一。

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前言

1 资料与方法

1.1 研究对象：

1.2 方法

1.3 数据处理

2 结果

2.1 实验组及对照组临床症状的7类结构因子分和总分评价结果

2.2 实验组及对照组全脑 11C-Raclopride 分布及组内左右两侧纹状体D2受体结合力比较：

2.3 实验组及对照组组间同侧纹状体D2受体结合力比较：

2.4 实验组双侧纹状体D2受体结合力与临床症状总分及7类因子分相关性分析：

3 讨论

4 总结

参考文献

附图

综述:抑郁症脑受体显像研究进展

个人简历及硕士在读期间撰写及发表论文情况

致谢