多功能氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料的设计制备及其生物医学功能研究

摘要

近年来癌症诊断与治疗引起了人们的关注,在新兴的生物医用纳米材料领域中，具有智能响应和先进功能的纳米材料在疾病的诊断和治疗方面具有很重要的应用前景，生物医用纳米材料不仅可以在疾病的前期诊断以及后期疾病发展过程中提供直接的证据，而且还可以为药物递送、影像介导治疗和手术切除等提供实时监控。研发药物靶向、活体示踪、药物治疗和预后监测等多个功能于一体的多功能纳米材料体系刻不容缓。此外，为了提高抗癌药物的治疗功效，将化疗与光热治疗结合起来并构建一个近红外光控载药系统引起了大家的广泛关注。基于此，我们开发了一种基于聚乙烯吡咯烷酮（PVP）修饰的氧化石墨烯（GO）与硫化铋（Bi2S3）（命名为 PVP-rGO/Bi2S3）的协同治疗癌症的新型系统。
　　论文旨在探索具有多种生物医学功能的氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料的设计思路和制备方法，并研究其诊疗一体化应用。首先，考虑到纳米材料用于生物应用的要求，研究了简单快捷且宏量制备多功能氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料的方法。然后，进一步探索了氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料生物学行为和在生物成像诊断、肿瘤治疗等方面的应用。本论文的主要研究工作及取得的结果如下：
　　（1）采用简单的溶剂热法制备了形貌尺寸均一可控、具有优良光热转换效率的氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料。利用改进的Hummer's法制备尺寸可控的氧化石墨烯，以五水硝酸铋为铋源，硫代乙酰胺为硫源，无水乙醇和乙二醇为溶剂，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为修饰剂，根据最优化配比条件氧化石墨烯：五水合硝酸铋：硫代乙酰胺：无水乙醇：乙二醇：PVP=5 mL:62.3μg:20.7μg:7 mL:25 mL，利用溶剂热法，在温度为100℃，水热条件下反应2 h制备了PVP修饰的氧化石墨烯硫化铋复合纳米材料（PVP-rGO/Bi2S3）。
　　（2）利用XRD、SEM、TEM、AFM、拉曼等分析技术对 PVP-rGO/Bi2S3纳米材料的成分、结构、微观形貌、元素价态等进行了表征。表征结果表明，GO纳米片具有约100 nm的平均直径和约1.2 nm的厚度，制备的PVP-rGO/Bi2S3复合材料中，硫化铋纳米粒子均匀分散于单层氧化石墨烯片层表面，平均直径约为20 nm；PVP-rGO/Bi2S3中硫化铋的物相组成为斜方晶系的硫化铋晶体；GO和PVP-rGO/Bi2S3纳米复合材料的ID/IG分别为0.90和0.81。
　　（3）探索了多光谱光声断层扫描成像（PAT）和计算机断层扫描(CT)双模式成像介导的癌症光热治疗的诊疗一体化精确纳米药物。研究了PVP修饰的氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料作为PAT和CT造影剂的性能。PAT分析结果表明，通过瘤内注入PVP-rGO/Bi2S3纳米复合材料（1 mg/mL）后观察到显著增强的PAT信号，而在注射材料前没有观察到明显的信号，这意味着其可以用作PAT造影剂；CT成像分析结果表明，随着PVP-rGO/Bi2S3纳米复合材料的浓度增加HU值线性增加，并且其斜率大约为30.77，这比优维显300（12.64）的高得多；PVP-rGO/Bi2S3纳米复合材料腹腔注射入荷瘤鼠后，在0~30 min内清楚地看出CT信号有显著增强。
　　（4）利用PVP-rGO/Bi2S3作为药物载体，负载抗肿瘤药物阿霉素（DOX），得到负载产物 PVP-rGO/Bi2S3@DOX。由热效应测试结果计算得到PVP-rGO/Bi2S3的光热转换效率为47.83％。PVP-rGO/Bi2S3作为药物载体有效负载DOX,其负载率为500%。在药物的释放过程中，整个体系表现出pH和808 nm近红外光刺激双响应模式，24 h后，累计药物释放总量达38.16%、72.41%。细胞层次杀伤结果表明，在激光功率为1 W/cm2，照射10 min条件下，PVP-rGO/Bi2S3@DOX（含DOX浓度为20μg/mL）组Hela细胞孵育24 h存活率只有10%，比相同含量的纯DOX或PVP-rGO/Bi2S3具有更大的癌细胞杀伤作用；活体实验结果表明，瘤内原位注射PVP-rGO/Bi2S3@DOX加激光照射组肿瘤抑制率达90%以上。

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1 绪论

1.1 研究背景

1.2 铋基纳米材料及石墨烯材料

1.3 生物医学纳米复合材料的制备及其修饰

1.4 癌症诊疗一体化纳米药物的研究现状

1.5 本论文的选题思路与主要研究内容

2 多功能氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料的制备及其性能研究

2.1 多功能氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料的设计思路

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

3 氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料热化协同及其诊疗一体化研究

3.1 多功能氧化石墨烯基硫化铋纳米复合材料诊疗一体化设计思路

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

4 结论与展望

4.1 本文结论

4.2 展望

参考文献

个人简历及在学期间的研究成果

作者简介：

硕士期间发表的论文：

致谢