盐酸倍他洛尔眼用温敏原位凝胶给药系统研究

摘要

目的：本实验以盐酸倍他洛尔为模型药物，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为凝胶基质，聚卡波菲为生物粘附性材料，制备盐酸倍他洛尔温度敏感型原位凝胶，考察温敏凝胶的理化性质以及药物释放特征，建立质量标准，研究其在眼内药动学特征并评价其降眼压效果。
　　方法：选取泊洛沙姆188、泊洛沙姆407作为凝胶基质，采用冷溶法制备盐酸倍他洛尔温敏凝胶；采用星点设计-效应面法优化制剂处方，以泪液稀释前后的胶凝温度为考察指标，并进行处方验证；考察了盐酸倍他洛尔温敏凝胶的理化性质，重点考察了温度、剪切速率、聚卡波菲浓度、电解质和非电解质对粘度的影响；采用透析袋法和无膜溶出模型，探讨体外释药曲线和释药机制；通过制剂的性状、pH、胶凝温度及药物含量的变化，评价制剂在离心、高温、低温、光照以及加速实验条件下的稳定性；通过单次和多次给药，依照 Draize眼部刺激性试验评分标准，评价制剂的眼部刺激性；采用自身双眼对照法，评价家兔泪液中药物消除动力学和房水中药物吸收动力学特征；在单次和多次给药后，比较市售制剂和温敏凝胶对正常家兔和高眼压家兔的降眼压效果。
　　结果：筛选出最优处方的凝胶基质组成为22％（w/v）泊洛沙姆407和3.5%（w/v）泊洛沙姆188；制剂的粘度随聚卡波菲的浓度增大而增大，且在相转变成半固体后，表现出假塑性流体的特征；药物的释放符合一级动力学模型，且药物释放主要与凝胶溶蚀有关；制剂在高温条件下不稳定，可在低温条件下保存；眼部刺激实验表明制得的制剂单次和多次给药后对家兔眼睛均无刺激性；温敏凝胶在房水中的AUC明显高于市售滴眼剂，提高了药物的生物利用度；在单次给药和多次给药后，均产生明显的降眼压效果，且在给药7天后，家兔眼压在正常值之内。
　　结论：实验表明，盐酸倍他洛尔温敏凝胶的稳定性好，对眼部无刺激性，提高了药物的生物利用度，并产生了明显的降眼压效果，显现出良好的应用前景。

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主要缩略词

前言

1 眼部给药系统

2 眼用温敏原位凝胶

3 模型药物

第一章 盐酸倍他洛尔体外分析方法的建立

1 仪器与材料

2 实验方法

3 实验结果与讨论

4 结论

第二章 盐酸倍他洛尔温敏凝胶的制备及其处方优化

1 仪器与材料

2 实验方法

3 实验结果与讨论

4 结论

第三章 盐酸倍他洛尔温敏凝胶的质量评价

1 仪器与材料

2 实验方法

3 实验结果与讨论

4 结论

第四章 盐酸倍他洛尔温敏凝胶的体外释药研究

1 仪器与材料

2 实验方法

3 实验结果与讨论

4 结论

第五章 盐酸倍他洛尔温敏凝胶的稳定性及刺激性的初步考察

1 仪器与材料

2 实验方法

3 结果与讨论

4 结论

第六章 盐酸倍他洛尔温敏凝胶的体内药动学研究

1 仪器与材料

2 实验方法

3 实验结果与讨论

4 结论

第七章 盐酸倍他洛尔温敏凝胶的体内药效学评价

1 仪器与材料

2 实验方法

3 实验结果与讨论

4 结论

全文总结

参考文献

个人简历

致谢