1型糖尿病患者血清HMGB1与认知功能及脑功能影像的相关性研究

摘要

目的:
　　本文通过神经心理学量表测验1型糖尿病（T1DM）患者的认知功能改变，利用氢质子磁共振波谱分析（1H-MRS）、静息态功能磁共振（rs-fMRI）扫描量化分析T1DM患者的海马代谢物、脑功能连接改变，并通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等炎症因子，结合糖化血红蛋白（HbA1C）、血糖波动参数等，以期发现T1DM患者是否出现认知功能改变及其大脑结构基础、早期生物学指标及危险因素。
　　方法:
　　1.本研究分为两组，T1DM组：30例1型糖尿病患者，来自郑州大学人民医院内分泌代谢科的住院患者，正常对照组：36例健康对照者，来自郑州大学人民医院体检中心的健康体检者。
　　2.收集受试者临床资料，并采用ELISA测定受试者血清中HMGB1、白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的浓度，应用72h动态血糖监测仪监测，评估T1DM患者的血糖波动。
　　3.采用神经心理学量表测验受试者认知功能：数字符号替换测验（DSST）、数字广度测验（DST）、连线测验（TMT）、Rey听觉词语学习测验（RAVLT）、Rey-Osterrieth复杂图形测验（ROCF），评估受试者信息处理速度、注意力、执行功能、记忆、视空间能力。
　　4.受试者行头颅核磁共振扫描，通过1H-MRS测定海马 N-乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌酸（Cr）的浓度；采用 rs-fMRI扫描，后行全脑范围的Granger因果分析，以测定脑区间的功能连接。
　　5.SPSS19.0统计软件进行数据分析。
　　结果:
　　1.两组间临床资料、炎症因子的比较
　　T1DM组与正常对照组相比，年龄、性别、受教育程度、吸烟史、BMI差异无统计学意义（P＞0.05），LDL-C低于正常对照组（P＜0.05），HMGB1、IL-1β、TNF-α、IL-6均高于正常对照组（P＜0.05）。
　　2. T1DM组患者的病程、HbA1C、血糖波动参数
　　T1DM组患者病程9.2±6.0年，HbA1C：9.44±2.41％，平均血糖（MBG）：9.43±2.44mmol/l，平均血糖波动幅度（MAGE）：6.20±2.24mmol/l，日间血糖平均绝对差（MODD）：3.87±1.58mmol/l，血糖标准差（SDBG）：2.39±0.85mmol/l，低血糖指数（LBGI）：2.50±2.44，血糖低于3.9mmol/l百分比（glu70）：3.37±3.88%。
　　3.两组间认知功能、海马代谢物、脑功能连接的比较
　　T1DM组与正常对照组相比，DSST、RAVLT（1-5）测验总和、ROCF临摹低于正常对照组（P<0.05）；左侧海马NAA/Cr低于对照组（P<0.05），右侧海马NAA/Cr、双侧海马Cho/Cr差异无统计学意义（P＞0.05）；以左测海马（HIP.L）为种子点，GC外向流中，T1DM组自HIP.L到右侧角回、顶上回及韦尼克区的部分脑区的连接较正常对照组增强（P<0.05），GC内向流中， T1DM组自额上回、额中回、中央前回、中央后回、辅助运动区、楔叶、左侧枕上回到HIP.L的连接较正常对照组减弱（P＜0.05）。
　　4. T1DM组Pearson、Spearman相关性分析及多元回归分析
　　认知功能与其他指标的相关性分析示：受教育程度、HbA1C、MAGE、SDBG、HMGB1、TNF-α、右侧海马Cho/Cr与DSST相关（P<0.05），MODD、SDBG与DST相关（P<0.05），受教育程度、MAGE、HMGB1、TNF-α与TMT-B相关（P<0.05），受教育程度、MAGE、SDBG、HMGB1、IL-1β、IL-6、左侧海马NAA/Cr与RAVLT（1-5）测验总和相关（P<0.05），HMGB1、IL-1β、IL-6与RAVLT延迟回忆相关（P<0.05），年龄、LBGI与ROCF临摹相关（P<0.05）。
　　HbA1C、血糖波动参数与 HMGB1的相关性分析示：HbA1C与 HMGB1无相关关系（P＞0.05），MAGE与HMGB1相关（P＜0.05）。
　　HMGB1与其他炎症因子的相关性分析示：HMGB1与IL-1β、TNF-α、IL-6相关（P＜0.05）。
　　HbA1C、血糖波动参数、HMGB1与海马代谢物的相关性分析示：MODD、glu70与左测海马NAA/Cr相关（P＜0.05）,glu70与左测海马Cho/Cr相关（P＜0.05），HbA1C、HMGB1与海马组织中代谢物质无明显相关性（P＞0.05）。
　　多元回归分析：
　　以认知功能测验为因变量，其他指标为自变量，行多元回归分析示：DSST的危险因素是受教育程度、HbA1C、SDBG、HMGB1；DST的危险因素是HbA1C、MODD；TMT-B的危险因素是受教育程度、HMGB1；RAVLT（1-5）测验总和的危险因素是MAGE、SDBG、左侧海马NAA/Cr；RAVLT延迟回忆的危险因素是MODD、HMGB1；ROCF临摹的危险因素是年龄、HMGB1、左侧海马NAA/Cr。
　　结论:
　　1.1型糖尿病患者信息处理速度、记忆、视空间能力下降。
　　2.1型糖尿病患者左侧海马与多个脑区功能连接异常，NAA下降是短时记忆的危险因素，提示脑功能影像改变可能是1型糖尿病相关认知功能下降的结构基础。
　　3.HbA1C、血糖波动是1型糖尿病患者认知功能下降的危险因素，可能通过促进HMGB1等炎症因子分泌，参与1型糖尿病相关并发认知功能下降的发生机制。

目录

声明

中英文简写对照表

1 引言

2 材料和方法

2.1 材料

2.2 研究对象与方法

3 结果

3.1 T1DM组与正常对照组临床资料、炎症因子的比较

3.2 T1DM组的病程、HbA1C、血糖波动参数

3.3 T1DM组与正常对照组认知功能的比较

3.4 T1DM组与正常对照组海马代谢物的比较

3.5 T1DM组与正常对照组以海马为种子点的功能连接比较

3.6 T1DM组认知功能与其他指标的相关性分析

3.7 血糖波动与炎症因子、海马代谢物的相关性分析

3.8 认知功能与其他指标间多元回归分析

4 讨论

4.1 T1DM与认知功能

4.2 T1DM与脑功能影像

4.3 血糖波动、HMGB1与认知功能

4.4 本研究的局限性与展望

5 结论

参考文献

综述:糖尿病认知功能障碍机制的研究进展

个人简历、硕士期间发表的学术论文

致谢