苯并咪唑基过渡金属配合物的合成、表征及抗肿瘤活性的研究

摘要

苯并咪唑体系存在于许多具有生物活性的配合物中，因其自身所具有的多种协同活性，在抗细菌，抗病毒，抗真菌以及抗肿瘤等领域有广泛应用。另外，苯并咪唑衍生物与天然存在的核苷酸具有结构相似性，可以与生物体内蛋白质，酶和活性受体等大分子发生相互作用，使其在药物化学和临床上引起广泛关注。金属配合物拥有金属中心多样性和协同配体的功能多变性，使其具有丰富的结构和生物活性，使金属配合物在化疗药物研发中起重要作用。本论文基于近年来配位化学和药物化学关于过渡金属抗癌药物的研究进展，利用多个苯并咪唑基有机配体设计和合成相关过渡金属铜、锌和钴配合物，并对它们的体外生物大分子相互作用、肿瘤细胞增殖抑制和诱导肿瘤细胞发生凋亡等活性进行了研究。
　　一、设计合成苯并咪唑基有机配体1-((2-(pyridin-4-yl)-1H-benzoimidazol-1-yl)methyl)-1H-benzotriazole)(p-4-bmb),1-((2-(pyridine-4-yl)-1H-benzoimidazo1-1-yl)methyl)-1H-pyridine)(p-4-bmp),2-(2'-quino lyl)benzimidazole(bmq)，和2-((1-(pyridine-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl)methyl)quino lone(p-2-bmq)。
　　二、通过溶剂挥发法和溶剂热法，分别以p-4-bmb为配体，合成了铜金属中心配合物:[Cu(p-4-bmb)(Ac)2]2(1);以p-4-bmp为配体，合成了钴金属中心配合物:[Co(p-4-bmp)Cl2]2(2);以bmq为配体，合成了铜金属中心配合物:[Cu(bmq)Cl2]2(3)和Cu(bmq)Br(PPh3)(4);以p-2-bmq为配体，合成了铜、锌和钴金属中心配合物:Cu(p-2-bmq)Cl2(5)，Zn(p-2-bmq)Cl2(6)和[Co(p-2-bmq)Cl2]2(7)。通过元素分析，红外以及X-射线单晶衍射对以上配合物进行了表征。结果表明，配合物1-7均为单双核结构。
　　三、过渡金属配合物的体外CT-DNA的紫外滴定和荧光淬灭实验结果表明配合物具有不同程度的DNA结合特性。体外核酸酶活性检测发现不同金属中心配合物能够一定程度上实现超螺旋pBR322质粒DNA的有效切割。体外BSA紫外滴定和荧光淬灭实验结果表明，配合物1-2具有较强的BSA结合活性。MTT实验检测了配合物1-7对不同种类的人肿瘤细胞株的细胞毒活性，其中包括人结肠癌HCT116细胞，人胃癌BGC823细胞，人肝癌SMMC7721细胞和人结肠癌HT-29细胞，配合物在不同处理时间和不同处理浓度条件下的细胞毒活性存在很大差异。结果表明配合物1-7在肿瘤细胞增值抑制方面均表现出不同程度的时间和浓度依赖性，并且部分配合物表现出肿瘤细胞的选择性细胞毒性。进一步的金属离子细胞摄取，单细胞凝胶电泳，线粒体跨膜电位，细胞内ROS表达水平，细胞凋亡形态学染色，流式细胞学等检测结果表明拥有不同金属中心和有机配体的过渡金属配合物在肿瘤细胞增值抑制和诱导肿瘤细胞发生凋亡方面存在差异。
　　这些针对苯并咪唑基过渡金属配合物的抗肿瘤机制的深入研究，有助于抗肿瘤新药的研发。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 抗癌药物研究概况

1．2．1 氮杂环类苯并咪唑衍生物抗癌药物的研究

1．2．2 过渡金属配合物抗癌药物研究

1．2．3 核酸及线粒体靶向抗癌药物的研究

1．2．4 金属配合物与BSA的相互作用

1．3 课题目的及意义和研究进展

1．3．1 课题目的及意义

1．3．2 课题研究进展

第二章 吡啶-苯并咪唑基铜、钴配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究

2．1 引言

2．2 材料与仪器

2．2．1 仪器和试剂

2．2．2 晶体结构测定

2．2．3 肿瘤细胞株

2．3 实验部分

2．3．1 吡啶-苯并咪唑配体的合成与表征

2．3．2 吡啶-苯并咪唑基铜、钴配合物合成与表征

2．3．3 吡啶-苯并咪唑基铜、钴配合物的生物活性

2．4 结果与讨论

2．4．1 吡啶-苯并咪唑基铜、钴配合物的结构

2．4．2 吡啶-苯并咪唑基铜、钴配合物的生物活性

2．5 小结

第三章 喹啉-苯并咪唑基铜配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究

3．1 引言

3．2 材料和仪器

3．3 实验部分

3．3．1 喹啉-苯并咪唑配体的合成与表征

3．3．2 喹啉-苯并咪唑基铜配合物的合成与表征

3．3．3 喹啉-苯并咪唑基铜配合物的生物活性

3．4 结果与讨论

3．4．1 喹啉-苯并咪唑基铜配合物的结构

3．4．2 喹啉-苯并咪唑基铜配合物的生物活性

3．5 小结

第四章 吡啶-喹啉-苯并咪唑基铜、锌和钴配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 吡啶-喹啉-苯并咪唑配体的合成与表征

4．2．2 吡啶-喹啉-苯并咪唑基铜、锌和钴配合物的合成与表征

4．2．3 吡啶-喹啉-苯并咪唑基铜、锌和钴配合物的生物活性

4．3 结果与讨论

4．3．1 吡啶-喹啉-苯并咪唑基铜、锌和钴配合物的结构

4．3．2 吡啶-喹啉-苯并咪唑基铜、锌和钴配合物的生物活性

4．4 小结

附表

结论

参考文献

致谢

附录 攻读学位期间发表的论文