FOXF2基因多态性与中国汉族人群缺血性卒中易感性关联研究

摘要

背景与目的 卒中已成为世界范围内导致死亡和长期残疾的首要神经病学原因，近年来的研究表明，遗传背景是造成不同种族、地域人群卒中发病风险不同的重要原因。单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism，SNP)，主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，是人类可遗传的变异中最常见的一种。缺血性卒中是一种环境因素和遗传因素的复杂相互作用导致的缺血性脑血管病，近几年对与缺血性卒中发病风险相关的单核苷酸多态性的研究较为广泛。近期全基因组关联研究（Genome-wide Association Studies，GWAS）分析发现，叉头框转录因子2（Forkhead Box Transcription Factor 2，FOXF2）基因附近SNP位点rs12204590的多态性与欧洲人群卒中的发病风险相关联，且该基因编码的叉头框转录因子功能缺陷与脑血管周细胞分化异常、脑白质高信号、脑梗死、微出血的发生有关。因此，本研究拟通过病例-对照研究，在中国汉族缺血性卒中患者中验证上述位点是否与发病风险有关，并在此基础上寻找可能预警中国汉族人群缺血性卒中及其主要亚型发病风险增高的新位点，从而提高我们对缺血性卒中的遗传风险因素的认识，为今后更全面精准地开展卒中预警和预防提供依据。 方法 本研究为病例-对照研究，基于郑州大学第一附属医院神经内三科缺血性卒中数据库，我们提取2011年7月—2016年3月的中国汉族缺血性卒中患者作为病例组，按照TOAST（Trial of Org 10172in Acute Stroke Treatment）分型标准，将病例组803名患者分为大动脉粥样硬化型（Large-artery atherosclerosis，LAA）和小动脉闭塞型（Small-artery occlusion，SAO）卒中两个亚组，选取性别和年龄与病例组相匹配的803 位健康成年人作为对照组。基于国际千人基因组计划（1000 Genomes Project，http://www. internationalgenome. org/）,设定筛选条件，确定拟进行基因分型的单核苷酸多态性位点，分别为：rs12204590，rs1711972，rs41300825 ，rs732835 ，rs910023。通过改良多重连接酶检测反应（improved Multiple Ligase Detection Reaction，iMLDR）技术对上述位点进行基因分型，运用SPSS 22.0软件进行统计分析。通过拟合优度χ2检验来验证上述位点基因型在抽样群体中的分布是否符合 Hardy-Weinberg(H-W)平衡，通过 Student t 检验和Pearson χ2检验对比病例组和对照组的定量基线资料和定性基线资料，通过多因素Logistic回归分析排除传统混杂因素的干扰，探究上述位点多态性与中国汉族人群缺血性卒中及亚型的发病风险是否相关。 结果 1.病例组与对照组的年龄、性别构成、血脂异常患病率和吸烟史比例无显著差异（P> 0.05），但病例组患高血压、糖尿病的比例显著高于对照组（P<0.001）。 2.上述各位点基因型在对照组中的分布均符合Hardy-Weinberg(H-W)平衡（P> 0.05），说明样本基因型分布均匀，代表性较好。 3.运用iMLDR技术进行基因分型并通过桑格测序验证，两种方法分型结果一致率为100%。 4.多态性位点 rs1711972(A>C)的等位基因频率在病例组与对照组间存在显著差异（P= 0.014; OR=1.22; 95% CI，1.04-1.42）。在显性效应模型中，该位点多态性可能与缺血性卒中易感性存在关联（CC/CA vs.AA,P= 0.011; OR=1.34;95% CI，1.07-1.67），携带CC/CA基因型人群较携带AA基因型人群具有更高的发病风险。在共显性模型中，CA基因型可能与缺血性卒中发病风险增加有关（OR= 1.35; 95% CI，1.07-1.70），但是Bonferroni校正（Bonferroni corrections）结果提示差异并无显著性（Pcorr= 0.019）。 5.在LAA亚组分析中，rs1711972位点的等位基因频率在病例组与对照组间存在显著差异（P=0.010; OR=1.34; 95% CI，1.07-1.62），rs41300825位点亦存在上述差异（P=0.033; OR=0.72; 95% CI，0.53-0.98）。rs1711972位点基因型频率在病例组与对照组间存在显著差异（P= 0.020），CA基因型可能与缺血性卒中LAA亚型发病风险增加有关（OR=1.50; 95% CI,1.09-2.07），且经过Bonferroni校正后，其结果仍具有显著性（Pcorr= 0.008）。在显性效应模型中，rs1711972位点（CC/CA vs.AA,P=0.010; OR=1.47; 95% CI，1.09-1.99）、rs41300825位点（CC/CG vs. GG,P=0.038; OR=0.68; 95% CI，0.47-0.98）多态性可能均与缺血性卒中LAA亚型发病风险有关。 6.在 SAO 亚组分析中，rs12204590，rs1711972，rs41300825，rs732835，rs910023 位点多态性可能均与 SAO 亚型缺血性卒中发病风险无显著关联（P>0.05）。 7.连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）分析显示，位点rs41300825，rs732835，rs910023位于连锁不平衡区内（R2= 0.831）。但经过矫正混杂因素，单倍体分析显示，我们研究的SNP位点中可能不存在与卒中发病相关的单倍体。 结论 FOXF2基因SNP位点rs1711972多态性可能与中国汉族人群缺血性卒中、LAA亚型卒中的发病风险存在关联，rs41300825位点多态性可能与LAA亚型卒中的发病风险有关，其余SNP位点可能均与缺血性卒中易感性无关。

目录

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