介孔纳米二氧化硅葡萄糖响应型胰岛素递送系统的研究

摘要

葡萄糖响应型胰岛素递送系统，由于其能够根据血糖水平调节胰岛素的释放量而控制平稳的血糖，被认为是极具前景的糖尿病治疗方法。与传统疗法相比，它们可以减少潜在的毒性，提高患者的依从性。鉴于此，我们构建了一种能够自动调节胰岛素释放量的葡萄糖响应型药物传递系统。该药物递送系统以介孔纳米二氧化硅（MSN）作为药物储库，在其表面修饰葡萄糖敏感元件羧基苯硼酸（CPBA）形成 CPBA-MSN 纳米粒。然后，将胰岛素（INS）通过物理吸附作用负载在 MSN的孔道内（CPBA-MSN/INS），聚阴离子多糖海藻酸钠（SA ）作为堵孔剂通过酰胺化反应包裹在 CPBA-MSN/INS的表面（SA/CPBA-MSN/INS），成功创建了葡萄糖响应型的药物递送系统。 通过粒径、Zeta电位、紫外光谱、透射电镜、热重分析、X-射线衍射等对SA/CPBA-MSN/INS 进行表征，进而确定最佳处方。该系统平均粒径约为 195 nm，Zeta电位约为-32.3 mV，SA和CPBA的最佳质量比为2:1，最佳药载比为3:1，制剂中的INS含量为261 mg/g。体外药物释放结果显示，葡萄糖浓度为2 mg/mL时，12 h的胰岛素累积释放量为36.81%；葡萄糖浓度为5 mg/mL时，累积释放量高达75.35%，这说明SA/CPBA-MSN/INS具有葡萄糖浓度响应性。此外，通过考察其可逆释放行为发现，SA/CPBA-MSN/INS 具有反复“开-关”释放INS的特性。 以 Hela 细胞为模型，采用 SRB 法，考察了 SA/CPBA-MSN 及SA/CPBA-MSN/INS的细胞毒性。结果显示，即使样品浓度为500 μg/mL时，Hela细胞的生存率仍高达96%左右，这说明该药物转运系统是安全低毒的。体外溶血实验表明，载体SA/CPBA-MSN及制剂SA/CPBA-MSN/INS均具有良好的血液相容性。体内安全性研究表明，SA/CPBA-MSN/INS 对健康小鼠的血糖没有显著的影响，能够有效地避免低血糖反应，为下一步进行体内研究奠定基础。 在体内活性研究中，选用链脲佐菌素（STZ）为糖尿病动物模型诱导剂，成功构建了 I 型糖尿病大鼠及小鼠模型。体内血糖敏感性实验结果表明，单次注射SA/CPBA-MSN/INS可以使糖尿病小鼠的血糖维持正常水平长达12 h。另外，药代动力学结果显示，SA/CPBA-MSN/INS 组的药-时曲线下面积分别是Novolin R和Novolin30R组的4及1.7倍，SA/CPBA-MSN/INS组平均滞留时间接近于11 h，分别是Novolin R和Novolin30R组3.7及1.6倍，以上结果说明 SA/CPBA-MSN/INS的生物利用度最高，具有明显的缓释效果。SA/CPBA-MSN的体内分布结果表明，该载体系统可显著延长制剂在体内的滞留时间。另外，药效学结果显示，皮下注射SA/CPBA-MSN/INS能够有效地改善脂质代谢紊乱及糖尿病所引起的肝脏损伤。 综上所述，本课题构建的药物递送系统SA/CPBA-MSN/INS具有“开-关”释放胰岛素特性和良好的生物相容性，在治疗糖尿病方面具有潜在的应用前景。

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