基于定量系统评估的中国汉族人群胃癌个体化风险预测模型构建

摘要

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位于世界恶性肿瘤的第五位和第三位。中国是世界上胃癌的高发区，其发病率和病死率都处于非常高的水平，对个人健康、社会医疗乃至国家发展造成严重负担，因此阻止胃癌的发生发展对于中国的长足发展来说至关重要。由于早期胃癌发现和诊断的困难性，预防和治疗是缓解甚至解决胃癌负担的首要方针，这就需要了解个体在遗传基础、生产环境、生活方式和医疗卫生服务中存在的各种危险因素对胃癌的发生和发展的影响。胃癌的发生由多种因素经过多个阶段发展而成，幽门螺旋杆菌感染、吸烟、饮酒、高盐饮食等是目前已确认的胃癌危险因子，另外其他疾病、遗传等都会对个体胃癌的发生起到促进作用，其中，国内外的学者将多种通路的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）作为重点的遗传性因素来研究。因此，以中国汉族人群为基础，全面汇总分析胃癌危险因素来构建胃癌个体风险预测模型，预测个体胃癌的发病风险，继而为实施个体化干预奠定基础，最终达到减少胃癌发生、提高早期诊断、阻止胃癌发展、减轻疾病负担的目的。 目的 通过系统评价和meta分析汇总量化中国汉族人群胃癌的生物、环境和遗传易感危险因素的综合危险分数及胃癌发病概率，构建适用于中国汉族人群的胃癌发病风险个体化预测模型。 方法 （1）应用NoteExpress软件收集在2006-2017年，发表在相关数据库的以中国汉族人群为研究对象的胃癌生物、环境、遗传因素的研究资料，应用Review Manager 5.3软件进行meta分析，获得比值比（Odds ratio，OR）和95%置信区间（95%ConfidenceInterval，95%CI），应用Stata14.0软件评价发表偏倚。 （2）参考Demchuk构建的多基因联合风险模型，评价多个基因对疾病风险的组合贡献；将汇总分析中得到的胃癌各危险因素的合并OR值作为危险度，确定基准发病比例和危险分数，最后再合并为组合危险分数。应用PowerBuilder 9.0软件的DataWindow功能实现胃癌发病风险的个体预测的简单操作。 （3）以405例经医院确诊的胃癌病人为病例组，405例经性别年龄匹配的正常人为对照组作病例对照研究，运用聚合酶链式反应-限制性片段长度分析法（PCR-RFLP）对ERCC5 rs751402和ERCC5 rs17655位点进行基因分型。采用拟合优度检验对对照人群的基因型分布进行哈温平衡检验，使用非条件Logistic回归完成两个SNP与胃癌发生风险的关联性分析，以上分析均在SPSS 21.0软件上进行操作。 结果 （1）胃癌生物危险因素为幽门螺旋杆菌感染；环境危险因素包括吸烟、饮酒、胃癌家族史、食用腌制食品、不规律饮食、食用烫食、高盐饮食、食用烟熏煎炸食品、胃部疾病史、精神压抑；而遗传易感因素包括PSCA (rs2294008) CT、PSCA(rs2976392)AG、PRKAA1(rs13361707) CT+CC、PLCE1(rs2274223) GG+AG、GSTT1缺失型、GSTM1缺失型、NAT2M1CT、MTHFR677 CT、TNF-β-252 AG、ERCC2-312(rs1799793) AA、IL-1β-511 TT、IL10-1082 AG、XRCC1-194 (rs1799782)CT+TT、COX-2765(rs20417) CG、COX-21195 AA、mir-146a (rs2910164) GG、CDH1160 CA、ADPRT762 CC、IL17(rs2275913) AA+AG等19个基因型。 （2）多基因联合风险模型显示，多种易感基因组合后，在人群中的分布频率和危险度与各单个基因在人群中的频率和危险度密切相关。基因组合数目越多，组合危险度越高，而发生的频率越低。根据meta分析得到的各危险因素的汇总OR值以及在人群中的频率，计算出各危险因素的危险分数以及组合危险分数，利用PowerBuilder软件结合组合危险分数的计算方法，构建并生成操作简单的适用于中国汉族人群的胃癌个体风险预测模型。 （3）SNPs基因分型结果显示ERCC5 rs17655位点与胃癌密切相关，与野生纯合基因型CC相比，突变基因型GG能显著增加胃癌发病风险（OR调整: 1.80，95%CI: 1.20-2.71）。分层分析结果显示，ERCC5rs751402的杂合基因型在年龄不超过50岁（OR调整:1.95,95%CI: 1.09-3.49）的人群中能够增加患胃癌的风险。rs17655的野生基因型在年龄超过50岁的人群（OR调整:2.21，95%CI：1.35-3.61），男性（OR调整:1.78，95%CI:1.10-2.87），吸烟者（OR调整:2.13，95%CI：1.19-3.84），饮酒者（OR调整:2.78,95%CI: 1.37-5.65）以及无肿瘤家族史（OR调整:1.81，95%CI:1.15-2.86）的人群中患胃癌的风险都会增加。 结论 （1）幽门螺旋杆菌感染、吸烟、饮酒、胃癌家族史、食用腌制食品、不规律饮食、食用烫食、高盐饮食、食用烟熏煎炸食品、胃部疾病史、精神压抑；PSCA(rs2294008)CT、PSCA(rs2976392)AG,PRKAA1(rs13361707) CT+CC、PLCE1(rs2274223) GG+AG、GSTT1缺失型、GSTM1缺失型、NAT2M1CT、MTHFR677 CT、TNF-β-252 AG、ERCC2-312(rs1799793) AA、IL-1β-511 TT、IL10-1082 AG、XRCC1-194(rs1799782)CT+TT、COX-2 765(rs20417) CG、COX-2 1195 AA、mir-146a (rs2910164) GG、CDH1160 CA、ADPRT762 CC、IL17 (rs2275913) AA+AG等是中国汉族人群胃癌的危险因素。 （2）本研究纳入共30个胃癌的生物、环境、遗传各通路的危险因素，并构建适合中国人使用的胃癌个体风险评估模型，预测具有不同危险因素的人群发病的风险，有利于进行胃癌高危人群的筛选和胃癌的早期诊断。 （3）通过病例对照研究，发现rs751402和rs17655两个位点与胃癌发病风险的关系，为进一步完善以上风险预测模型提供基础。