NSCLC患者驱动基因突变与脑转移发生和预后的关系

摘要

肺癌是依旧是世界上最常见以及死亡率最高的恶性肿瘤，而脑转移是肺癌患者疾病进展和死亡的重要原因，是肺癌最常见的转移部位之一。70％-80％的肺癌患者在确诊时都已经处于疾病晚期，而其中约有10-20％的晚期患者在初诊时便发现脑转移。虽然相对于SCLC患者，NSCLC患者的脑转移发生率稍低，但是也高达30-40％，脑转移的发生机制及最佳诊疗方案仍旧是临床中的一大难题。虽然传统的化疗仍旧是晚期肺癌患者重要的治疗手段，但是其疗效已经达到一个平台期，并且由于血脑屏障的存在，传统的化疗对于脑转移灶的作用并不尽如人意，人们开始将目光聚焦于一些新的治疗手段如分子靶向治疗上，而越来越多的研究也证明靶向治疗对于肺癌患者具有十分重要的意义，完整的分子诊断注定是今后制定个体化治疗方案的基石，而随后的研究显示，驱动基因突变在肺癌脑转移的的发生发展中也可能发挥重要作用，EGFR TKI、ALK蛋白酶抑制剂等靶向治疗药物对于脑部病灶的疗效也让人惊喜，了解这些基因与肺癌脑转移发生和预后的相关性，对于筛选特定群组的患者、了解肺癌脑转移的发生机制、制订脑转移患者的个体化治疗方案具有极为重要的意义。
　　目的：
　　本文回顾性的分析了552例河南地区患者EGFR、ALK、KRAS、ROS-1、BRAF、ERBB2、RET、c-MET八种基因的突变状况以及其对于肺癌脑转移的发生和一线治疗疗效的影响，以求为筛选靶向治疗目标人群、为NSCLC中肺癌脑转移发生机制的进一步研究及临床中治疗策略的制订提供一些理论基础。
　　方法：
　　收集2015.01-2017.06在郑州大学附属肿瘤医院接受EGFR、ALK、KRAS、ROS-1、BRAF、ERBB2、RET、及c-MET八种驱动基因突变情况检测的患者的检测结果及临床资料，对其突变情况及突变人群的临床病理特征进行回顾性分析，对于出现脑转移患者的高危因素进行筛选并分析脑转移患者一线治疗疗效的影响因素。
　　结果：
　　1、共纳入552例患者，EGFR突变率40.9％，多见于19和21位点，常见于≤60岁的女性不吸烟腺癌患者。EGFR20位点插入性突变发生率1.8％，多见于男性吸烟患者。ALK融合基因阳性率4.0％，常见于≤60岁的腺癌患者。Kras突变阳性率10％，常见于吸烟的男性腺癌患者。ROS-1融合蛋白阳性率0.5％，均为不吸烟的腺癌患者。BRAF基因突变阳性率0.5％，均为吸烟的男性患者。ERBB220位点插入性突变率1.3％，临床病理特征对于ERBB2基因突变均无显著影响。RET基因融合阳性率2.0％，以KIF5B-RET融合为主，其多见于吸烟的患者。c-MET14位点跳跃性突变率0.2％，c-MET基因扩增率0.4％。共检测到12例双驱动基因突变/扩增的患者，均为EGFR合并其他种类驱动基因突变/扩增，包括ALK、Kras、Braf、ERBB2突变及c-MET扩增，未见RET及ROS-1融合基因突变与其他种类驱动基因的共存。
　　2、对153例出现脑转移的患者的单因素分析显示年龄（P=0.008）、性别(P=0.016)、吸烟史(P=0.010)、淋巴结转移情况(P=0.003)、EGFR突变阳性(P=0.001)、ALK基因融合阳性（P=0.021）、RET基因融合阳性(P=0.003)是影响脑转移发生的因素，Logistics多因素回归分析显示仅有EGFR突变阳性(P=0.012)、ALK阳性（P=0.015）、RET阳性（P=0.003）、病理类型(P=0.009)、淋巴结N2-3转移(P=0.000)、发病年龄较为年轻(P=0.000)是脑转移发生的独立危险因素，利用上述因素绘制ROC曲线，AUC=0.705，P=0.000。
　　3、K-M分析显示，EGFR突变状态（P=0.007）、吸烟史（P=0.031）是影响一线iPFS的因素，Cox多因素分析显示仅EGFR突变状态（P=0.001）是一线iPFS的影响因素。进一步的研究发现TKI与TKI+放疗组iPFS并无差异(miPFS9.7vs8.3个月，x2=0.181，P=0.670)，ORR及DCR均无显著差异(44.4％vs46.9％，P=0.956;70.3％vs75.0％，P=0.745)，化疗+放疗组iPFS显著优于单纯化疗组（miPFS4.4vs3.4个月，x2=3.941，P=0.031），化疗联合放疗组的DCR要显著优于化疗组（22.5％vs51.5％，P=0.042），其ORR亦有差异但是无统计学意义（5.6％vs24.2％，P=0.094）。使用TKI组的iPFS显著优于未使用TKI组（9.6vs4.3个月x2=17.816，P=0.001）。
　　4、亚组分析显示，19位点突变组以及21位点突变组中TKI联合放疗对比TKI组间的iPFS均未见明显差异(miPFS9.8vs9.7个月，x2=0.059，P=0.808,miPFS8.7vs8.3个月，x2=0.060,P=0.921)。
　　结论：
　　1、河南地区NSCLC患者EGFR、EML4-ALK、KRAS、ROSI、BRAF、ERBB2、RET、c-MET等基因突变人群具有不同的临床病理特征，准确把握其临床病理特征对于筛选最大获益的治疗人群具有极为重要的意义。
　　2、EGFR突变、ALK基因融合、RET基因融合、年轻（≤60岁）、淋巴结N2-N3转移、病理类型为腺癌为脑转移发生的独立危险因素，对其进行联合检测、全面评估可以较为准确的预估脑转移的出现，EGFR基因突变、ALK基因融合，特别是RET基因融合可能在脑转移的发生中扮演重要角色，值得进一步的研究。
　　3、相比于化疗来说使用EGFR-TKI的患者具有更长的iPFS，但是EGFR-TKI联合放疗相对于单独的EGFR-TKI并没有更多优势，考虑到放疗的副作用，临床中对EGFR-TKI和放疗的联用应持谨慎态度。对于只能接受化疗的EGFR野生型患者来说，联合放疗可以明显改善对于脑部病灶的控制，在临床中仍不能轻易舍弃。

目录

声明

摘要

中英文缩略语说明

前言

材料与方法

1 NGS检测

2 数据的收集与分析

结果

1 NSCLC患者的临床病理特征及驱动基因突变情况

2 驱动基因情况对于脑转移发生及预后的影响

讨论

1 NSCLC患者的驱动基因突变

2 NSCLC驱动基因突变对于脑转移的发生及预后的影晌

结论

参考文献

综述 混合组织学类型肺肿瘤的研究现状及其进展

个人简历及研究生期间发表论文

致谢