rs2241766及rs266729位点与2型糖尿病关联的遗传模式推导

摘要

目的 以脂联素基因rs2241766及rs266729位点为例，探索多态性位点对2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）的遗传模式及作用大小，解决易感基因多态性与疾病关联分析中遗传模式不确定的问题，进而科学合理地评价遗传标记与疾病之间的关联。 方法 联合检索国内外数据库搜集以论著形式发表并能够提供必需数据的关于脂联素基因rs2241766及rs266729位点多态性与T2DM关联的病例对照研究、队列研究或者基因组关联研究的文献。提取所有最终纳入文献的相关信息：作者、发表年限、洲、国家、民族、T2DM诊断标准、平均年龄及标准差、基因类型、血糖水平等。 根据提取的数据信息采用ORGGASMA软件在忽略遗传模型的情况下计算广义OR值（Generalized odds ratio value，GOR值），客观评价两位点的G等位基因与T2DM的关联；然后进行基因位点遗传模式的判定。根据John H. Gillespie的研究设定遗传模式的参数λ；当λ取0、（0，1）和1分别对应隐性、不完全显性和显性遗传模式，而当λ>1或<0时对应于超显性和显性不足。λ取0.5对应加性遗传模式，是不完全显性遗传中的一种特殊遗传模式。 定性资料遗传模式分析：分别计算基因型为MW时（设M突变型，W野生型）对MM时的OR值OR1和MM对WW时的OR值OR2；再分别计算两个OR值的对数值，将LogOR1作为因变量（结局变量），LogOR2作为自变量进行线性回归分析，不含常数项。回归系数为λ。根据λ取值确定遗传模式后，按遗传模式对基因型进行合并或赋值，以是否患T2DM作为结局变量，基因型作为自变量进行二分类Logistic回归分析遗传作用大小。 定量资料遗传模式分析：采用均数差（mean difference，MD）表示定量资料组间比较的均值差。MD1=MW-WW，MD2=MM-WW，以 MD1 为因变量，MD2为自变量进行无截距的线性回归，回归系数即为遗传模式参数 λ，根据 λ取值推导出遗传模式，以血糖水平作为因变量，基因型作为自变量，应用线性回归分析遗传作用大小。 上述分析在Stata 12（Stata Corporation，USA）中完成，所有假设检验的检验水准取双侧α=0.05。 结果 1. 对rs2241766与是否患T2DM的数据进行分析，结果为：GOR=1.19，95%置信区间（confidence interval,CI）是（1.06，1.35），G等位基因是T2DM危险因素。按研究地区将研究对象分为亚洲人群和欧美人群两层，亚洲人群：遗传模式分析结果显示λ=0.43（P<0.001），95%CI（0.30，0.55），置信区间包含0.5，因此λ=0.5，G等位基因致T2DM的遗传模式为加性遗传。欧美人群：G等位基因与T2DM无关联，无法确定遗传模式（P=0.63），λ=-0.09，95%CI（-0.44，0.27）。采用加性遗传模式分析亚洲人群的脂联素基因rs2241766 G等位基因的遗传作用，优势比OR=1.12，95%CI（1.07，1.18）（P<0.001），提示TT、GT、GG基因型携带者T2DM患病率依次增加约12%。 对 rs266729 与是否患 T2DM的数据进行分析，GOR=1.19，95%CI（1.05，1.23），G等位基因是T2DM危险因素。按研究地区将研究对象分为亚洲人群，欧美人群和非洲人群三层，其中非洲人群样本数量少，不进行分析。亚洲人群：遗传模式分析结果显示λ=0.36（P<0.001），95%CI（0.13，0.60），置信区间包含0.5，因此λ=0.5，G等位基因致T2DM的遗传模式为加性遗传。欧美人群：G 等位基因是 T2DM 危险因素（P<0.001），其遗传模式是不完全显性遗传，λ=0.19，95%CI（0.03，0.35）。采用加性遗传模式分析亚洲人群的脂联素基因rs266729 G 等位基因的遗传作用，优势比 OR=1.11 ，95%CI （1.06，1.17)（P<0.001），提示TT、GT、GG基因型携带者T2DM患病率依次增加约11%；欧美人群rs266729资料G等位基因的遗传作用没有统计学意义（P>0.05）。 2. 对rs2241766定量结局（血糖水平）的数据进行分析，研究对象均为亚洲人群。对照组人群TT，GT，GG基因型血糖平均水平分别是5.58，5.79，6.64 （mmol/l）；T2DM人群TT，GT，GG基因型血糖平均水平分别是8.67，8.99，9.23（mmol/l）。对照人群属于正常人群不进行遗传模式判定，T2DM人群遗传模式分析结果显示λ=0.39（P=0.002），95%CI（0.14，0.64），置信区间包含0.5，因此 λ=0.5，G 等位基因致 T2DM的遗传模式为加性遗传。采用加性遗传模式分析亚洲人群的脂联素基因rs2241769 G等位基因的遗传作用，结果显示没有统计学意义，?=0.45（P=0.26），t=1.18，95%CI（-0.36，1.25）。 rs266729定量资料未搜集到。 结论 1. 脂联素基因rs2241766的遗传模式在亚洲人群中是加性遗传，并且携带这两个位点的G等位基因的人群要比不携带G等位基因的人群T2DM患病风险高13.0%，欧洲人群遗传模式暂时无法确定。 2. 脂联素基因rs266729的遗传模式在不同人群存在差异，亚洲人群是加性遗传，并且携带这两个位点的G等位基因的人群要比不携带G等位基因的人群T2DM患病风险高11.0%，欧洲人群是不完全显性遗传。 3. 通过设定遗传模式参数λ并进行无截距的线性回归实现定性、定量资料遗传分析的统一。

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