去整合素金属蛋白酶17对吉非替尼治疗肺腺癌敏感性的影响

摘要

肺癌是一种常见的高发病率及高死亡率的恶性疾病之一，最新研究发现，不管男性女性，肺癌都是肿瘤性疾病的首要死亡原因，并且发现发现近年来许多国家肺癌的发病率和死亡率均不断提高，对人类的健康和生命危害很大。肺癌按不同的病理类型可以分为:小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌类型，虽然肺癌的发病率很高，但其早期诊断仍很困难，大多数病例明确诊断时已属晚期，导致5年生存率不超过30％，生活质量较差及家庭社会经济负担较重。
　　针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑事件。EGFR敏感基因突变位点的逐一发现，使得分子病理检测日益广泛，靶向治疗能更精准地应用于目标人群[1，11]。针对EGFR的靶向治疗用于敏感基因突变的肺癌患者，PFS和有效率显著优于化疗，且副反应小，患者耐受性好。但部分存在敏感基因突变的NSCLC患者对靶向治疗效果有限，促使更多学者研究降低EGFR-TKI治疗敏感性的机制，以及使靶向治疗增敏的方法如联用二甲双胍、多抗体联合治疗等。EGFR-TKI耐药的主要已知机制包括T790M突变和c-Met扩增，共约占获得性耐药的60％～70％，上皮-间充质转化(EMT)、K-ras突变、IGF1R旁路激活及组织病理表型转化等也与之有关，但机制仍未完全阐明。目前HER2/HER3介导EGFR旁路耐药的机制开始受到关注。
　　目的：
　　研究去整合素金属蛋白酶17(ADAM17)的表达对吉非替尼治疗肺腺癌敏感性的影响及可能机制。
　　方法：
　　选取64例接受吉非替尼治疗的EGFR敏感基因突变的NSCLC患者，采用免疫组化法半定量检测ADAM17、HER2/HER3在肺癌组织中的表达，分析上述蛋白表达与患者疗效及预后的关系;siRNA干扰阻断肺癌细胞株H1650中ADAM17的表达，CCK-8法检测阻断ADAM17表达前后H1650肺癌细胞的增殖变化，Western blot检测ADAM17及HER3、PI3K/Akt通路相关蛋白的表达变化。
　　结果：
　　所检测肺癌组织中ADAM17及HER2/HER3阳性表达率分别为64.1％和40.6％，显著高于正常肺组织(均P＜0.05);ADAM17蛋白阳性表达与HER2/HER3阳性表达呈正相关（相关系数0.266，P=0.033）。与任一指标阴性的患者相比，ADAM17和HER2/HER3均阳性的NSCLC患者，其治疗有效率、1年生存率的差异均无统计学意义(均P＞0.05)，但PFS及OS显著降低(均P＜0.01)。siRNA干扰ADAM17表达后，H1650肺癌细胞增殖速度下降，对吉非替尼的IC50由4.5μmol/L下降至0.48μmol/L(P＜0.05)，同时细胞培养上清中HRG1α水平下调;Western blot结果显示RNA干扰ADAM17表达下降，同亲代细胞相比，干扰后H1650肺癌细胞HER3、AKT的磷酸化水平亦下降。
　　结论：
　　ADAM17参与调控肺癌细胞增殖，抑制其表达可提高肺癌对吉非替尼治疗的敏感性，可能与HER3-PI3K/Akt信号通路代偿有关。

目录

声明

摘要

图表索引

英文缩略词表

前言

2 材料与方法

2．2 材料

2．3 研究方法

2．4 统计学分析

3 结果

3．2 ADAM17和HER2／HER3表达与吉非替尼临床疗效的关系

3．3 siRNA阻断ADAM17表达对肺癌细胞H1650增殖和吉非替尼敏感性的影响

3．4 ADAM17通过HRG活化HER3，激活下游P13K/Akt信号通路

4 讨论

4．2 HER3-P13K／Akt信号旁路活化参与调控吉非替尼对EGFR突变敏感型肺癌患者的药物敏感性，它受ADAM17切割活化的HRG1 α介导

5 结论

参考文献

综述

个人简历、所获荣誉及学术论文发表情况

致谢