小分子抗血管生成药物阿帕替尼对复发难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效与安全性分析

摘要

背景和目的: 淋巴瘤作为一种恶性肿瘤，主要发生在淋巴结及结外淋巴细胞，其中以淋巴结为主，骨髓、神经系统、胃肠道等是易侵犯部位。在恶性淋巴瘤的诊断和治疗方面，随着分子生物学技术在血液恶性肿瘤当中的运用，对淋巴瘤的发病因素与机制、肿瘤亚型的分子生物学特征以及靶向治疗、免疫治疗和表观遗传学治疗方法有了更加深入的了解，使得淋巴瘤的近期疗效和远期疗效获得了明显的提高。然而对于另外一部分患者来讲，疾病复发和具有高危因素使得常规治疗不能取得满意效果，仍然有 20%～30%患者并不能达到完全缓解状态。有许多临床因素可以影响疗效，其中治疗计划选择不当、未能严格治行化疗方案以及由于现成统一的治疗方案的缺少而采用试验性治疗等方面的因素都是致使淋巴瘤出现复发或难治的主要原因。进行高剂量药物的化疗以及进行自体造血干细胞移植仍是针对复发难治性非霍奇金淋巴瘤的主要挽救治疗措施。然而，这样的治疗方式具有一定的局限性，更适合于对化疗仍然具有敏感性的年轻患者。 作为一种新型的口服小分子抗血管生成药物，阿帕替尼具有高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）的特点，从而能够抑制新生肿瘤血管的生成，进一步发挥出抗肿瘤细胞生长的作用。在一项关于阿帕替尼治疗胃恶性肿瘤的Ⅲ期临床试验中，阿帕替尼治疗组与对照组相比，显示出更高的临床获益，因此该药在 2014 年 10 月经国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，主要适应人群为晚期胃腺癌患者或者胃-食管结合部腺癌患者，用于这部分患者的三线或三线以上的治疗。而截止到目前为止，还尚未批准阿帕替尼在其他恶性肿瘤中的治疗适应症，但是相关临床试验已在多种类型的实体瘤中开展。本课题拟通过研究阿帕替尼在复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的作用，评估其应用在复发难治性非霍奇金淋巴瘤中的疗效与安全性，为复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者的挽救性治疗，提供更多的选择。 方法: 回顾性分析自2016年2月至2017年1月郑州大学第一附属医院收治的经组织病理学确诊的复发（定义为最近治疗获得完全缓解后确认出现疾病进展）或难治性（定义为治疗2周期后未达到疾病稳定，或治疗4周期后未达到部分缓解，或治疗6周期未达到完全缓解或自体造血干细胞移植后未达到完全缓解）的非霍奇金淋巴瘤。纳入标准为：（1）年龄 14-70 岁，所有病人均至少接受二线及以上化疗，并出现疾病进展情况；（2）至少一个可测量病灶（可测量病灶定义为：淋巴结病变在 CT 横断面影像中的最长径>1.5cm 或结外病灶的最长径>1.0cm；且FDG-PET阳性病变）；（3）ECOG评分0-2分；（4）接受治疗前7 天内曾进行实验室相关检查，实验室检查的值需满足以下标准：血常规检查（检查前14天内未进行输血治疗、未应用粒细胞集落刺激因子、未使用药物进行纠正）： Hb≥80g/L;ANC≥1.0×109/L;PLT≥75×109/L。生化检查：TBIL≤1.5×正常范围上限（ULN）;ALT 和 AST≤2.5×ULN；血清肌酐≤1.25×ULN。凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；（5）未进行其他相关治疗包括中药、靶向治疗、免疫治疗、生物制剂疗法（除了抗骨转移和其他症状的治疗）；（6）排除其他重大疾病，心脏功能正常。所有患者均接受口服阿帕替尼进行治疗，每次500mg，每天1次。收集所有患者的临床资料、评价治疗效果、记录不良反应。每21天作为一个治疗周期，每2个周期进行评价疗效，并记录所有不良反应，在接受6个周期的治疗以后，每3个月再次进行疗效评价，随访记录无进展生存期和总生存期。统计学方法上应用Kaplan-Meier法进行生存分析。 结果: 自2016年2月至2017年1月期间，共31例接受口服阿帕替尼治疗的患者符合条件。其中男性19例，女性12例，包括15例DLBCL，2例FL，3例MCL，5例PTCL，6例ENKT。I-II期患者14例，III-IV期患者17例。在所有的纳入观察的患者中，12例合并有B症状，16例合并血清LDH升高，7例患者有骨髓侵犯，13例患者血清β2微球蛋白升高。近期疗效中，3例获得CR，7例为PR，5例SD，16例PD。1年PFS和1年OS分别为45.8%和67.7%。中位PFS为8.5个月，中位OS未达到。总有效率（ORR）为32.3%，疾病控制率（DCR）为 48.4%。所有不良反应均完整记录其发生时间、不良反应性质、发生程度、持续时间、与用药的相关程度、治疗调整或中断情况、处理方式及结局等。并按照不良反应评价标准CTCAE V4.03分为0-5级。大部分病人发生1/2级治疗相关不良事件，最常见的非血液性不良事件分别为蛋白尿、高血压、手足综合征，发生率分别为 45.2%、38.7%和 32.3%。不良反应均耐受性良好，3/4 级不良事件发生率低，无致死性血液毒性发生，骨髓抑制期间无并发重症感染、脑出血等。经停药、刺激骨髓造血、降压等对症支持治疗后均明显好转或控制。 结论: 阿帕替尼治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤，具有较好的疗效，且不良反应耐受性好。

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