TKIs联合化疗治疗Ph+ALL临床疗效比较及预后分析

摘要

目的: 急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)是一种起源于淋巴细胞的恶性血液疾病，表现为骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。费城染色体(Philadephia chromosome，Ph)是由于带有BCR基因的22号染色体和带有ABL基因的9号染色体相互易位而形成的，这种易位产生了一种酪氨酸激酶，具有促进细胞增殖的功能。费城染色体的存在使Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者的预后较差，但酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)出现并应用于Ph+ALL后，患者的治疗效果有了显著的改善。目前应用于临床的TKIs有不同种类，其各自具有不同的疗效，对于Ph+ALL，应用哪一种TKI可使患者具有更好的预后，仍无定论，本研究主要探讨应用一代与二代酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗Ph+急性淋巴细胞白血病临床疗效差异及预后因素，为治疗Ph+ALL提供一定的理论基础。 方法: 回顾性分析2012年4月至2018年12月郑州大学附属肿瘤医院102例Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者临床特征及预后影响因素，比较应用一代与二代TKIs治疗Ph+ALL是否存在临床疗效差异。 结果: 102例患者中，男56例，女46例，中位年龄为30(3～64)岁，应用一代TKI（伊马替尼）组患者67例，二代TKI（达沙替尼）组患者36例，两组患者在性别、年龄、初诊时白细胞计数、初诊时血红蛋白浓度、初诊时血小板计数、染色体核型、融合基因类型、异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)、TKI开始时间等方面差异均无统计学意义。一代与二代TKI组比较:诱导治疗4周完全缓解(CR)率分别为88.1％和91.4％(P=0.604)，治疗过程中获得分子学完全缓解(CMR)分别为52.2％和51.4％（P=0.938），差异均无统计学意义。共有101(99.0％)例在治疗期间达到CR，44(43.6％)例患者后期出现复发，其中一代TKI组复发患者为31例(46.3％)，二代TKI组为13例(38.2％)，差异无统计学意义(P=0.442);复发患者中29(65.9％)例患者检测出ABL激酶区出现基因突变，其中23例为T315I突变。一代和二代TKI组2年总生存(OS)率分别为41.9％、64.1％(x2=4.272，P=0.039)，2年无复发生存(RFS)率分别为25.2％、51.7％（x2=4.360，P=0.037），差异均有统计学意义。多因素分析中显示进行allo-HSCT(HR=0.391，95％CI0.201～0.760，P=0.006)和治疗过程中获得CMR（HR=0.321，95％CI0.166～0.623，P=0.001）是OS预后良好的独立影响因素;进行allo-HSCT(HR=0.442，95％CI0.294～0.984，P=0.007)、治疗过程中获得CMR（HR=0.344，95％CI0.192～0.617，P=0.000）租应用二代TKI(HR=0.538，95％CI0.294～0.984，P=0.044)是RFS预后良好的独立影响因素，治疗过程中出现复发（HR=3.745，95％CI2.071～6.774，P=0.000）是RFS预后不良的独立影响因素。 结论: 1.二代TKI联合化疗治疗Ph+ALL，在总生存时间及无复发生存时间都优于一代TKI联合化疗。 2.进行异基因造血干细胞移植和治疗过程中获得完全分子学缓解可使Ph+ALL患者获得良好预后。 3.ABL激酶区出现基因突变，尤其是T315I突变，是患者对一代、二代TKI产生耐药的重要影响因素。