扎托布洛芬的合成及固液相平衡研究

摘要

扎托布洛芬（zaltoprofen）是一种非甾体抗炎药，被广泛应用于消炎、镇痛、解热等方面，具有较好的疗效和安全性。但是，现有对扎托布洛芬的合成工艺的优化研究较少，且固液相平衡数据缺乏。基于此，本文对于扎托布洛芬的合成工艺及固液相平衡进行了研究，提出了扎托布洛芬的合成方法，并进行合成工艺条件的优化，对于其在纯溶剂及混合溶剂中的固液相平衡进行了测定，对溶解体系中的热力学进行了研究。 采用一步法合成扎托布洛芬，并利用乙醇、乙酸为溶剂对合成产物进行了重结晶纯化，通过傅里叶红外光谱、高效液相色谱质谱联用及DSC&TG等表征手段对合成后的扎托布洛芬进行表征和分析，发现一步法成功合成了扎托布洛芬，采用乙酸为溶剂重结晶后的提纯效果更佳，纯化后扎托布洛芬产品的纯度较高为96.30%、熔点为134.1℃、热稳定性高不易分解。采用单因素法对合成工艺条件进行了优化，得出较优的工艺条件为：反应温度80℃、反应时间8h、磷酸量15mL，在该条件下，扎托布洛芬产品的收率达98.61%；利用响应面法对合成工艺条件进行了进一步优化，得到优化的工艺条件为：反应温度84.9℃、反应时间8.6h、磷酸量16.2mL，在该条件下，扎托布洛芬产品的收率达97.90%，且反应温度对扎托布洛芬的产率的影响较大，其次是反应时间，反应中磷酸的量对产率影响相对较小。 采用激光动态法测定了扎托布洛芬在十七种纯溶剂及两种混合溶剂中的固液相平衡数据，将其在纯溶剂中的溶解度数据通过Apelblat方程、λh方程、理想状态方程、NRTL方程和Wilson方程进行拟合，结果表明：上述方程对溶质在纯溶剂的溶解度数据拟合效果均良好，平均ARD低于2.04%，但Wilson方程的拟合效果优于NRTL方程，利用Wilson方程计算出了溶液中的活度系数，结果发现所研究体系的活度系数均小于1，表明溶液对于理想溶液是正偏差。利用Apelblat方程、理想状态方程和λh方程对扎托布洛芬在混合溶剂中的溶解度数据进行了相应关联，结果表明所用模型的拟合值均与实验数据吻合良好，且其拟合效果Apelblat方程对比理想状态方程和λh方程较优。扎托布洛芬的溶解度规律为：在醇类溶剂中，其溶解度随溶剂极性的增大而增加，此外，由于在扎托布洛芬中存在羰基和羧基，同时在丙酮、酸和酯中也存在羰基和羧基，与溶剂的相似度越高，溶解度亦越高。在这两种混合溶剂中的溶解度随丙酸质量分数的增加而升高。利用理想状态方程估算出了其在纯溶剂和混合溶剂中的热力学参数包括ΔGsolo,ΔHsolo,ΔSsolo,%ζH和%ζTS等热力学参数，计算结果表明，扎托布洛芬在选定的十七种纯溶剂和两种混合溶剂中的溶解过程均被视为吸热和熵驱动的过程。 论文的研究结果可为扎托布洛芬的的工艺放大及工程设计提供基础数据和理论依据，具有重要的科学意义和应用价值。

目录

声明

1 绪论

1.1 扎托布洛芬

1.1.1 扎托布洛芬的结构性质

1.1.2 扎托布洛芬的应用

1.1.3 扎托布洛芬的合成工艺研究进展

1.1.4 扎托布洛芬的分析方法

1.2 固液相平衡的研究进展

1.2.1 固-液相平衡数据的测定方法

1.2.2 溶解度数据测量准确度的影响因素

1.2.3 固-液相平衡热力学模型

1.3 本文研究的目的与意义

1.4 本文的研究内容

2 实验部分

2.1 实验材料及装置

2.1.1 主要材料和试剂

2.1.2 主要实验仪器

2.2 扎托布洛芬的合成

2.2.1 方法及步骤

2.2.2 合成工艺条件的优化

2.2.3 产物提纯

2.2.4 分析与表征

2.3 固液相平衡

2.3.1 固液相平衡测定方法

2.3.2 验证实验

2.3.3 溶解度数据的测定

2.3.4 模型参数拟合

2.3.5 活度系数计算

2.3.6 热分解动力学

3 扎托布洛芬的合成

3.1 工艺条件的单因素法研究

3.1.1 磷酸的量的影响

3.1.2 反应时间的影响

3.1.3 反应温度的影响

3.2 响应面优化结果

3.4 扎托布洛芬的分析与表征

3.4.1 红外表征

3.4.2 高效液相色谱质谱联用表征

3.4.3 热重分析

3.5 本章小结

4 固液相平衡研究

4.1 可靠性试验

4.2 在纯溶剂中的相平衡研究

4.2.1 溶解度数据

4.2.2 溶解度数据的模型拟合

4.2.3 活度系数

4.2.4 溶解热力学分析

4.3 在混合溶剂中的相平衡研究

4.3.1 溶解度数据

4.3.2 溶解度数据的模型拟合

4.3.3 溶解热力学分析

4.4 本章小结

5 结论和创新点

5.1 结论

5.2 创新点

参考文献

个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果

致谢