卵巢癌患者多西紫杉醇AUC与毒副反应的相关因素的分析

摘要

研究目的： 现今多西紫杉醇(Docetaxel，DTX)同大多数化疗药物一样，是依据体表面积(Body Surface Area，BSA)给药。此种给药方式由于患者个体间的药理差异致使其药动力学表征AUC差距可高达7倍，而其总体清除率差距可高达10倍。国内外已有大量临床数据证实患者药理上个体间及自身差异是引起化疗药物毒性过高甚至治疗失败的主要原因。引起这种药理差异的因素主要包括基因组成、生理状态、遗传表征等患者自身因素和其他外界因素，大量文献表明患者BSA与多西紫杉醇的暴露程度缺乏统计学上的相关性。为减少此类情况的发生，我们将采用全自动生化仪及Mycare多西紫杉醇试剂盒对使用多西紫杉醇的卵巢癌患者进行血药浓度监测并算出以mg·h/L为单位的药物动力学参数血药浓度曲线下面积(Area Under Concentration-tine Curve，AUC)。并进一步探讨AUC与BSA、BMI、给药绝对剂量、不同个体间AUC的差异及AUC与毒副反应的相关性。 研究方法： 卵巢癌患者共83例纳入分析（来源于2016-2017年于郑州大学第一附属医院），接受“多西紫杉醇+奈达铂”化疗，3周为1个化疗周期。监测患者在使用体表面积法给药后每个周期的血药浓度，共有两个血液样本需要采集:监测血样1:DTX滴注结束前0-10分钟采集;监测血样2:DTX滴注结束后30-60分钟内采集。通过全自动生化仪测出血药浓度值，再通过Mycare DTX试剂盒计算得出AUC值。于化疗后第3天评价化疗后毒副反应，使用统计学软件分析AUC与BSA、年龄、给药剂量、毒副反应之间的关系，以及不同个体间AUC的差异。 研究结果： 83例患者中共出现42例白细胞减少、32例中性粒细胞减少、44例血红蛋白减少、64例血小板减少，发生率分别是50.60％、38.6％、53.0％、77.1％;通过统计学软件SPSS21.0Spearman秩相关分析发现，发生血液毒性的AUC与相对应化疗后的白细胞值、中性粒细胞值、血红蛋白值、血小板值的相关系数r分别是-0.095、-0.09、-0.109、-0.079，呈负相关，说明AUC值越大，化疗后白细胞值、中性粒细胞值、血红蛋白值、血小板值越低，在α=0.05的情况下，经假设检验排除相关系数等于0的可能，因此相关系数r具有统计学意义; 83例中多西紫杉醇的药理学参数AUC范围是1.1-5.4，均值是2.489，标准差是0.7896，个体间变异系数是31.72％;出现血液毒性的42个周期的化疗中血药浓度参数AUC的范围是1.4-5.4，均值是2.493，标准差是0.8432，95％患者出现血液毒性的AUC的参考范围下限是1.430、上限是4.765。 经统计学软件分析发现，体表面积、年龄、给药剂量与AUC的相关系数分别是r=0.140，p=0.104;r=0.023，p=0.417、r=0.015，p=0.447，按照α=0.05的水平，经假设检验不能排除相关系数等于0的可能，认为体表面积、年龄、给药剂量与AUC值之间无直线相关性。 研究结论： DTX的药理参数AUC在个体间差异较大，按照BSA给药的方式需要改进;可根据此次化疗结束的AUC值指导下次化疗用药的剂量;发生血液毒性的AUC与化疗后的白细胞值、中性粒细胞值、血红蛋白值、血小板值呈负相关，说明AUC值越大，化疗结束后的白细胞值、血红蛋白值、血小板值越低，患者越容易出现血液毒性反应;多西紫杉醇的药理参数AUC的毒性参考范围是1.430-4.765;患者体表面积、年龄、给药剂量与AUC之间的相关性无统计学意义。