关节腔注射用盐酸青藤碱脂质体温敏型凝胶的研制

摘要

盐酸青藤碱(sinomenine hydrochloride.SIN)是从防已科植物青风藤中提取的生物碱单体青藤碱的盐酸盐，临床用于治疗风湿、类风湿关节炎及抗心律失常等疾病，疗效确切。但盐酸青藤碱的生物半衰期较短，普通制剂需频繁给药，且有释放组胺而致皮疹等副作用，针对上述不足，本文制备了盐酸青藤碱脂质体温敏型凝胶进行关节腔局部给药，用于治疗类风湿性关节炎，旨在提高病变部位的药物浓度，以降低其毒副作用，延长药物在体内的作用时间。
　　 建立了盐酸青藤碱的高效液相色谱体外分析方法，用于原料药理化性质的研究和制剂的体外质量评价。方法学验证表明，该法专属性强、精密度好、回收率高。测定了盐酸青藤碱在水、不同pH缓冲介质中的溶解度以及在正辛醇.水系统中的表观油/水分配系数，结果表明盐酸青藤碱在碱性环境中溶解度较大，具有很好的水溶性。
　　 在单因素考察基础上，评价了处方因素对盐酸青藤碱脂质体外观和稳定性的影响，并以包封率与载药量为指标，用中心复合设计确定了最优处方。以注射用大豆磷脂和胆固醇为膜材，采用逆向蒸发法结合硫酸铵梯度法，按照最优处方制备了盐酸青藤碱脂质体，包封率达80％以上。
　　 对所制备的盐酸青藤碱脂质体的药剂学性质进行了研究。实验结果表明，盐酸青藤碱脂质体呈均匀球形，平均粒径在86.64±28.84mm，Zeta电位为-12.4±4.47mv，在4℃条件下储存7日后的渗漏率为5.9％。体外释放结果表明，在32h内累计释放量为72.34％，符合Weibull释放模型。
　　 以壳聚糖、甘油为材料，以硼砂溶液调节pH，制备温敏型凝胶，并以胶凝温度和胶凝时间为指标，用正交设计对其处方工艺进行了优化，最终凝胶体系pH为6.7，甘油-壳聚糖比例为2:10,壳聚糖浓度为20mg/ml。处方验证结果：胶凝温度为35℃，胶凝时间5min。在此基础上，进一步将脂质体冻干粉分散于凝胶中，体系的胶凝温度变为33℃，仍可作为最优处方。体外释放实验表明，盐酸青藤碱脂质体温敏型凝胶在延缓盐酸青藤碱的释放上较普通的凝胶剂和脂质体存在明显的优势。将盐酸青藤碱脂质体温敏型凝胶置于4℃冰箱中进行稳定性考察，实验结果表明，在所考察条件下，制备的凝胶稳定性良好。