氨基酸衍生Brønsted碱催化剂在化学选择多样性不对称反应中的应用

摘要

非环状氨基酸能够作为一类理想的构建双官能团不对称有机催化剂的手性骨架，具有以下特点和优势：种类较多，廉价易得的非环状氨基酸为手性源可以方便地得到高产率的双官能团催化剂；存在伯胺和羧酸作为两个可修饰官能团；发展的氨基酸衍生的手性双官能团叔胺、季铵盐以及膦亚胺催化剂已经成功催化很多具有挑战性的不对称催化反应。本论文概述了近年来非环状氨基酸衍生的双官能团手性叔胺、季铵盐以及膦亚胺手性催化剂各自的发展及其在不对称有机催化反应中的应用。
　　化学选择多样性是用相同的反应原料在改变反应条件（温度，溶剂等）下得到不同的产物的一类反应，能够有效的扩大分子的多样性，在化学研究中有着举足轻重的地位。在此基础上，探讨了氨基酸衍生脲—叔胺双官能团催化剂作为Br(o)nsted碱催化5H-噁唑-4-酮和衣康酰亚胺的不对称Michael反应及[4+2]环加成反应，氨基酸衍生硫脲—酰胺—叔胺的二肽催化剂的合成以及氨基酸衍生硫脲—酰胺—叔胺的二肽催化剂作为Br(o)nsted碱催化5H-噻唑-4酮和吸电子烯烃的[4+2]环加成反应，主要内容包括：
　　用化学选择性策略对5H-噁唑-4-酮和衣康酰亚胺的研究：L-叔亮氨酸衍生出的胺-脲化合物为催化剂，5H-噁唑-4-酮和衣康酰亚胺为反应起始原料，通过改变反应溶剂或者反应温度分别得到高对映选择性和高立体选择性的共轭加成—质子化产物以及[4+2]环加成产物。优化催化剂的苯基官能团的电子性质进一步提高了共轭加成—质子化产物的非对映选择性。在不对称催化反应中，实现了5H-噁唑-4-酮的碳2位参与的亲电性反应，得到高对映选择性的[4+2]环加成产物。设计出的一种新型碱-硅（氢氧化钠-硅胶）试剂，成功的（一锅或分步）实现了[4+2]环加成产物能够顺利地转变为共轭加成—质子化的非对映异构体。量子化学研究进一步揭示了立体化学分析的[4+2]反应过程和一个合理的关于化学选择多样性的机理。
　　非环状氨基酸衍生的硫脲—酰胺—叔胺的二肽类催化剂的合成：L-叔亮氨酸（包括 S与 R构型）为合成单元，通过酰胺键相连，发展一种新型的合成非环状氨基酸衍生的硫脲—酰胺—叔胺的二肽类催化剂的方法。L-叔亮氨酸通过Boc保护、胺化、去Boc化、还原、缩合、去Boc化、硫脲化共七步反应，构建L-叔亮氨酸衍生(S,S)硫脲—酰胺—五元环叔胺的二肽催化剂。通过这种方法，以氨基酸为手性源可以便利的得到一系列手性的氨基酸衍生的（硫）脲—酰胺—叔胺的二肽类催化剂。由于此类催化剂有着多官能团性以及独特的构型特征，能够直接应用于不对称催化反应，便于进行催化剂的筛选。合成了酰胺上甲基取代的L-叔亮氨基酸衍生的硫脲—酰胺—叔胺的二肽催化剂以及 L-叔亮氨酸衍生(S,R)硫脲—酰胺—五元环叔胺的二肽催化剂，使用这两类催化剂能够更好的解释关于二肽的催化模式。
　　5H-噻唑-4-酮和吸电子烯烃的[4+2]环加成反应的研究： L-叔亮氨酸衍生出的硫脲—酰胺—叔胺的二肽骨架的催化剂作为Br(o)nsted酸碱，实现了催化5H-噻唑-4-酮和一系列吸电子烯烃的[4+2]环加成反应，吸电子烯烃包括反式-4-羰基-4-芳基丁烯酮、反式-4-羰基-4-芳基丁烯酸酯和反式-硝基烯烃，得到一系列的高对映选择性的[4+2]环加成产物，5H-噻唑-4-酮碳2位的亲电性得到实现。用此类温和的反应条件能够构建手性1,4-硫桥环连接哌啶酮，其环加成产物转化为高对映选择性的六-取代四氢噻吩的相关衍生化合物。用此类氨基酸的对映体衍生二肽Br(o)nsted催化剂能够方便的得到其目标产物的对映异构体。通过验证性实验，证实了5H-噻唑-4-酮和吸电子烯烃的[4+2]环加成反应是串联分布Michael—Mannich进行的，催化剂增加的氢键促进[4+2]环加成反应的有效进行以及二肽类空间构型（S,R）的不同对反应结果的影响。密度泛函理论（DFT）机理研究涉及了5H-噻唑-4-酮和硝基烯烃的对映体选择性和化学选择性的新颖性和起始反应的相关问题：第一步共轭加成过程，随后在立体选择性过程发生的一个明显分歧。(S,S)路径能够得到动力学控制的[4+2]环加成为主要产物，(R,R)路径能够得到热力学控制的共轭加成—质子化为副产物，理论与实验数据保持一致。

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第一章 绪 论

1 氨基酸衍生催化剂的背景

2 非环状氨基酸衍生的手性叔胺催化剂

3 非环状氨基酸衍生的手性季铵盐参与的反应

4 非环状氨基酸衍生的手性膦亚胺参与的反应

5 本章小结

参考文献

第二章 化学选择性调控有机不对称催化5H-噁唑-4-酮和衣康酰亚胺：Michael加成—质子化及[4+2]环加成反应

1 引言

2 实验部分

3本章小结

4实验用仪器、试剂和方法及其结果表征

参考文献

第三章 氨基酸衍生多官能团Br?nsted碱催化剂的设计

1 引言

2 实验部分

3本章小结

4实验用仪器、试剂和方法及其结果表征

参考文献

第四章 氨基酸衍生二肽Br?nsted碱催化剂催化5H-噻唑-4-酮的不对称[4+2]环加成反应

1 引言

2 实验部分

3 本章小结

4实验用仪器、试剂和方法及其结果表征

参考文献

附录A 缩略语表

附录B 部分化合物高效液相色谱图

附录C 部分化合物核磁谱图

总结与展望

总结

展望

攻读学位期间发表的学术论文

致谢