氟喹诺酮C-3醛缩吡唑酮类查尔酮衍生物的设计合成与抗肿瘤活性

摘要

恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，化学药物治疗仍是目前临床应用的主要手段。然而，现有的治疗药物均存在选择性差而导致毒性大、病人的耐受力差或肿瘤细胞耐药性的产生而导致治疗数低。因此，如何发现新结构的抗肿瘤先导化合物，并通过结构优化促进其向成药性的方向发展，不断产生新的抗肿瘤药物是目前抗肿瘤药物研究亟待要解决的问题。
　　药物创新是一项多学科相互交叉与融合的复杂智力创造工程，而基于结构或机制的理性药物设计原理，充分利用现有药物的优势药效团结构进行骨架迁越和拼合进而构建新的药物化学分子是发现先导化合物最经济和有效的策略。抗菌氟喹诺酮不但其作用靶酶—拓扑异构酶是抗肿瘤药物的重要作用靶标，而且其优势药效团骨架—喹啉也是许多药物及天然有效成分的重要结构单元，因此，通过理性药物设计策略可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。目前，基于抗菌氟喹诺酮的“喹啉-4-酮-3-羧酸”特征骨架，修饰的重点主要集中于对C-3羧基的杂环或稠杂环的生物电子等排体的取代，发现新的结构修饰途径，进一步提高抗肿瘤活性，改善其药动学性质和生物利用度，促进成药性发展，仍是该领域面临的新挑战。
　　鉴于查尔酮类是以α,β-不饱和酮骨架为结构特征的化合物，不仅广泛存在于天然产物中具有多种药理活性，而且也是重要的有机活性合成子，在药物分子设计中备受关注。因此，如何把氟喹诺酮的“喹啉-4-酮-3-羧酸”特征结构转化为“喹啉-4-酮-3-不饱和酮”类查尔酮结构值得关注。与此同时，以五元吡唑酮杂环构建的多种化合物也具有多种药理活性，但是，参与构建α,β-不饱和酮分子结构单元，尤其是与喹啉骨架共同构建类查尔酮分子的研究尚未见报道。为此，通过化学方法把氟喹诺酮的“喹啉-4-酮-3-羧酸”转化“喹啉-4-酮-3-甲醛”结构，然后与吡唑酮的α-活泼亚甲基缩合形成C=C双键，进而构建成以“喹啉-4-酮”和“吡唑酮”为取代基特征的α,β-不饱和酮类查尔酮分子，实现“氟喹诺酮—α,β-不饱和酮—吡唑酮”三种不同药效团的拼合，以期达到药效团的活性叠加和结构互补，从中发现有希望的抗肿瘤氟喹诺酮化合物，为进一步的研究提供依据。
　　化学合成策略上以氟喹诺酮羧酸为原料，经羧基的肼解反应到相应的C-3酰肼，然后与铁氰化钾在氨水的碱性介质中可方便制备关键的氟喹诺酮 C-3醛中间体；以苯胺，对氯苯胺和对氟苯胺为原料，经重氮化反应，与乙酰乙酸乙酯和4-苯基乙酰乙酸乙酯成环反应得到1位和3位取代的吡唑酮，最后，氟喹诺酮C-3醛中间体与吡唑酮缩合得到21个氟喹诺酮C-3醛缩吡唑酮类查尔酮目标化合物，即形成α,β-不饱和酮的类查尔酮结构，其结构经1H NMR，MS，IR进行表征。
　　采用MTT法评价了氟喹诺酮C-3醛缩吡唑酮类查尔酮化合物对人肝癌细胞SMMC-7721、胰腺癌细胞Capan-1的体外细胞毒性。结果表明，所得目标化合物对上述细胞株均具有潜在的抑制作用。在对两种癌细胞的抗增殖抑制活性中，化合物R1、Q2的IC50值在5.8～7.2μmol.L-1之间。
　　这表明，利用活性拼接原理和生物电子等排原理，用吡唑酮代替氟喹诺酮C-3羧基有利于提高抗肿瘤活性。

目录

声明

第一章 前言

1.1喹诺酮类药物的发展

1.2喹诺酮类药物的结构改造及其抗肿瘤活性

1.3吡唑酮类化合物的研究进展

1.4 查尔酮类化合物的活性研究及抗肿瘤活性

1.5立题依据

第二章 化学部分

2.1实验仪器

2.2实验试剂

2.3化学合成

2.4 讨论

2.5 图谱分析

第三章 药理部分

3.1实验目的

3.2实验材料与仪器

3.3试验方法

3.4活性测试结果

3.5结论

全文小结

参考文献

附录

硕士期间发表论文及专利

致谢