基于弹性网络模型的蛋白质功能运动以及去折叠路径研究

摘要

蛋白质的结构—功能关系研究是生物信息学领域的核心科学问题之一，要想揭示蛋白质发挥生物学功能的微观机制，除了要了解其空间结构信息外，还要知道其结构本身所具有的动力学信息。如何从蛋白质结构出发，预测其功能相关的运动模式并识别关键的残基位点是一个值得研究的重要课题。此外，抗体由于其低毒性以及高效性已经被越来越多地应用于预防和治疗不同的疾病，在抗体设计研究中，热稳定性是一个需要考虑的重要问题，抗体去折叠过程的研究有助于我们理解抗体稳定性的物理机制，并为抗体设计提供有价值的信息。在这两个前沿研究领域，本论文作了一些初步工作，主要研究内容包括以下两个方面：
　　1.基于弹性网络模型（ENM）的维生素B12转运蛋白功能性运动研究
　　大肠杆菌中维生素B12转运蛋白（BtuCD–BtuF）是ABC II型转运蛋白体系中的一种，它利用ATP中的能量将细胞外的维生素B12运送到细胞质中。BtuCD–BtuF转运蛋白的通道门在底物转运周期内存在开合运动，该运动能将维生素B12送到细胞内。本论文采用基于ENM的正则模分析（NMA）方法研究BtuCD-BtuF的功能性运动模式和关键残基。我们选取细胞质门的张开程度作为与功能相关的分子内坐标。然后采用基于ENM的NMA方法，通过计算分子内坐标的均方涨落以及分子内坐标和每个残基间运动的关联性，从而分析该转运蛋白的功能性运动。此外，我们使用微扰方法对该转运蛋白功能性运动相关的热点残基进行预测。
　　2.McPC603抗体Fab片段结构固有柔性分析及去折叠路径研究
　　抗体在临床治疗中得到了越来越多的应用，它的热稳定性和去折叠路径在抗体设计中起着重要作用。在本文中，我们基于ENM对抗体McPC603的Fab片段的动力学性质和去折叠过程进行了研究。计算了体系不同残基的温度因子并与实验结果进行的对比，验证了方法的可行性。进而，计算了残基的均方涨落以及不同残基间距离的方均涨落，分析了体系的柔性特征。此外，采用迭代的高斯网络模型（GNM）方法模拟了该抗体的去折叠过程，与实验结果很好的吻合。

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第1章 绪 论

1.1课题研究背景、目的和意义

1.2 蛋白质功能性运动研究的计算机模拟方法及研究进展

1.3 蛋白质折叠/去折叠的计算机模拟方法及研究进展

1.4论文的研究内容和整体安排

第2章 弹性网络模型的基本理论

2.1 高斯网络模型

2.2 各向异性网络模型

2.3 本章小结

第3章 基于弹性网络模型的维生素B12转运蛋白功能性运动研究

3.1 引言

3.2 维生素B12转运蛋白的结构

3.3 基本原理与方法

3.4 计算结果与讨论

3.5 本章小结

第4章 McPC603抗体Fab片段结构固有力学特征分析及去折叠路径研究

4.1 引言

4.2 McPC603抗体结构

4.3 基本原理与方法

4.4 结果与讨论

4.4 本章小结

结论

参考文献

攻读硕士学位期间承担的科研任务与主要成果

致谢