IgA肾病患者血、尿及肾组织中TGF-β1和BMP-7含量的变化及其意义

摘要

目的：观察IgA肾病患者血、尿及肾组织中 TGF-β1和BMP-7 含量的变化并探讨及其意义。 对象与方法：2006年1月1日至2006年6月30日在河北医科大学第二医院肾内科住院，经肾穿刺活检病理诊断为原发性 IgA 肾病89例。所有病人均未用糖皮质激素、细胞毒药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ AT1受体阻滞剂(ARB)治疗，并除外紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、肝硬化性肾小球病、银屑病相关性肾炎、甲状腺病相关性肾炎、类风湿性关节炎肾损害、以及肿瘤相关性肾病。合并急性肾小管坏死和急、慢性间质性肾炎的病例也被剔除。根据光镜切片病变轻重将病人分为三组：A组：轻度系膜增生性IgA肾病，47例；B组：中、重度系膜增生性IgA肾病，29例；C组：增生硬化和硬化性IgA肾病，13例。三组病人性别比、平均年龄均有可比性。检测患者的血压、尿蛋白排泄率、血肌酐和内生肌酐清除率；用免疫组化和ELISA方法测定肾组织冰冻切片及其血、尿中 TGF-β1和BMP-7 水平；原位杂交法测定肾组织石蜡切片 TGF-β1mRNA和BMP-7mRNA 水平；计算病理切片中硬化肾小球数、新月体数。用病理图像分析软件测定肾间质纤维化和肾组织TGF-β1和BMP-7蛋白及其mRNA阳性面积。所有数据均以X±S表示，用单因素方差分析比较各组间差异，相关性分析用Spearman等级相关性分析，数据用Stata8.0统计软件处理。 结果： 1 免疫组织化学观察：在各组IgA 肾病，BMP-7 阳性表达主要见于肾皮质和髓质小管上皮细胞胞浆中，肾小球内无表达。BMP-7 表达部位与大鼠不同(大鼠BMP-7主要表达在肾髓质集合管上细胞)。随着IgA肾病组织病变程度的加重，肾小管数量减少，肾组织BMP-7阳性面积逐渐减少，P<0.01。 肾组织BMP-7阳性面积与血 BMP-7水平(相关系数0.830，P<0.01)、尿BMP-7水平(相关系数0.795，P<0.01)及Ccr呈正相关(相关系数0.840，P<0.01)；与收缩压(相关系数-0.783，P<0.01)、舒张压(相关系数-0.770，P<0.01)、尿蛋白排泄率(相关系数-0.788，P<0.01)、硬化肾小球数(相关系数-0.836，P<0.01)、新月体数(相关系数-0.790，P<0.01)及肾间质纤维化面积(相关系数-0.772，P<0.01)呈负相关；与血TGF-β1水平(相关系数-0.043，P=0.690)、尿TGF-β1 水平(相关系数-0.037，P=0.689)及肾组织TGF-β1 阳性面积(相关系数-0.073，P=0.494)无相关性。 TGF-β1 主要表达在皮质及髓质小管上皮细胞的管腔面胞浆中，肾小球内有少量表达。在A组，TGF-β1 有一定水平表达；在。肾小球细胞增生程度较重的B组，TGF-β1 阳性面积显著增加；在肾小球硬化和肾小管萎缩及肾间质纤维化较多的C组，TGF-β1 阳性面积明显缩小，A、B、C三组间有显著性差异，P<0.01。 TGF-β1mRNA阳性面积与TGF-β1 阳性面积(相关系数0.901，P<0.01)及血TGF-β1 水平(相关系数0.880，P<0.01)、尿TGF-β1 水平(相关系数0.891，P<0.01)及尿蛋白排泄率(相关系数0.293，P=0.035)呈正相关；与血BMP-7 水平(相关系数-0.017，P=0.641)、尿BMP-7水平(相关系数-0.080，P=0.510)、肾组织BMP-7 阳性面积(相关系数-0.069，P=0.596)、肾组织BMP-7mRNA阳性面积(相关系数-0.080，P=0.791)、收缩压(相关系数0.172，P=0.146)、舒张压(相关系数0.163，P=0.182)、Ccr(相关系数-0.071，P=0.498)、硬化肾小球数(相关系是0.035，P=0.81 1)、新月体数(相关系数-0.088，P=0.513)及间质纤维化面积(相关系数-0.020，P=0.799)无相关性。 2 血、尿BMP-7和TGF-β1含量：三组间，血、尿BMP-7浓度随着肾小球病变的加重、肾小管萎缩的增多、肾间质纤维化的增加，而逐渐降低，P<0.01。血BMP-7水平与尿BMP-7水平(相关系数0.802，P<0.01)、肾组织BMP-7阳性面积(相关系数0.803，P<0.01)、肾组织BMP-7mRNA阳性面积(相关系数0.894，P<0.01)及Ccr呈正相关(相关系数0.840，P<0.01)；与收缩压(相关系数-0.808，P<0.01)、舒张压(相关系数-0.783，P<0.01)、尿蛋白排泄率(相关系数-0.726，P<0.01)、硬化肾小球数(相关系数-0.830，P<0.01)、新月体数(相关系数-0.827，P<0.01)及肾间质纤维化面积(相关系数-0.815，P<0.01)呈负相关；与血TGF-β1 水平(相关系数-0.043，P=0.690)、尿TGF-β1 (水平相关系数-0.018，P=0.582)、肾组织TGF-β1 阳性面积(相关系数-0.021，P=0.489)及肾组织TGF-β1 mRNA 阳性面积(相关系数-0.017，P=0.640)无相关性。尿BMP-7水平与血BMP-7水平、肾组织BMP-7 阳性面积(相关系数0.795，P<0.01)、肾组织BMP-7mRNA 阳性面积(相关系数0.910，P<0.01)及Ccr(相关系数0.840，P<0.01)呈正相关；与收缩压(相关系数-0.778，P<0.01)、舒张压(相关系数-0.767，P<0.01)、尿蛋白排泄率(相关系数-0.752，P<0.01)、硬化肾小球数(相关系数-0.818，P<0.01)、新月体数(相关系数-0.834，P<0.01)及肾间质纤维化面积(相关系数-0.776，P<0.01)呈负相关；与血TGF-β1 水平(相关系数-0.043，P=0.690)、尿TGF-β1 水平(相关系数-0.082，P=0.446)、肾组织TGF-β1阳性面积(相关系数-0.073，P=0.494)及肾组织TGF-β1mRNA阳性面积(相关系数-0.080，P=0.510)无相关性。 尿TGF-β1 水平与血TGF-β1、肾组织TGF-β1 阳性面积(相关系数0.801，P<0.01)、肾组织TGF-β1mRNA阳性面积(相关系数0.891，P<0.01)及尿蛋白排泄率呈正相关(相关系数0.237，P=0.026)；与收缩压(相关系数0.130，P=0.226)、舒张压(相关系数0.081，P=0.450)、Ccr(相关系数-0.031，P=0.770)、硬化肾小球数(相关系数0.004，P=0.968)、新月体数(相关系数0.052，P=0.630)、肾间质纤维化面积(相关系数0.006，P=0.995)、血BMP-7水平(相关系数-0.018，P=0.582)、尿BMP-7水平(相关系数-0.082，P=0.446)、肾组织BMP-7阳性面积(相关系数-0.037，P=0.689)及肾组织BMP-7mRNA 阳性面积(相关系数-0.023，P=0.653)无相关性。血、尿BMP-7 水平逐渐降低可能反映了肾组织中BMP-7 水平的下降，导致其抗肾纤维化作用减弱，可能是IgA 肾病肾纤维化加重的原因之一。另外，尿中TGF-β1 和BMP-7 在肾功能不全时水平下降，一方面可能是。肾损伤加重分泌减少，另一方面也可能与肾小球滤过率下降，尿中排泄减少有关。 3 血压、尿蛋白、血肌酐及内生肌酐清除率：A、B、C三组IgA肾病病人的收缩压、舒张压逐渐升高，有显著性差异，P<0.05；A、B、C三组病人血肌酐浓度也逐渐升高，有显著性差异，P<0.01；尿蛋白排泄率， B、C两组间无显著差异(P>0.05)，但这两组与A组均有显著性差异，P<0.01。 4 新月体数、硬化肾小球数、硬化肾小球数、肾间质纤维化面积：从A组至C组新月体数、硬化肾小球数及肾间质纤维化面积百分比逐渐增加，P<0.01。 结论：1 血、尿及肾组织TGF-β1和TGF-β1mRNA 在IgA肾病系膜增生严重时明显增加，肾小管大量萎缩、肾脏广泛纤维化时明显降低，而且与尿蛋白排泄率呈正相关，可能参与IgA肾病系膜细胞的增生、肾小管萎缩、早期肾小球硬化、肾间质纤维化的发生。 2 BMP-7 具有促进。肾损伤修复，抑制炎症和细胞凋亡，拮抗TGF-β1，阻止肾纤维化等功能。本研究发现，血、尿及肾组织BMP-7和BMP-7mRNA水平随肾脏病变的加重而明显降低，而且其水平与Ccr呈正相关，与硬化肾小球数、新月体数、肾间质纤维化面积呈负相关，表明BMP-7水平降低，导致其抗肾纤维化作用减弱，能是IgA肾病肾纤维化发生和加重的原因之一。 3 血、尿BMP-7含量的变化与肾组织中BMP-7 水平的变化一致，表明血、尿BMP-7 含量能反映肾组织中BMP-7 水平。因而，临床上测定血、尿BMP-7含量可能可以作为判断IgA肾病患者肾脏病变进展程度的新手段之一。

目录

论文说明：英文缩写

摘要

引言

第一部分BMP-7和TGF-β1在IgA肾病肾组织中表达量变化及其意义

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分BMP-7mRNA及TGF-β1mRNA在IgA肾病病人肾组织中表达量变化及其意义

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分IgA肾病病人血及尿中BMP-7和TGF-β1水平的变化及意义

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

第四部分IgA肾病病人血压、尿蛋白排泄率、血肌酐及内生肌酐清除率的变化及与肾脏病变的关系和意义

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

第五部分IgA肾病新月体数、硬化肾小球数、肾间质纤维化面积的变化及与临床的关系和意义

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

综述一骨形成蛋白-7在肾纤维化中的作用

综述二IgA肾病的预后及其影响因素

致谢

个人简历