肿瘤抑制基因PTEN蛋白、C-erbB-2、ER和PR在乳腺癌中的表达及意义

摘要

目的：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，严重地危害女性健康。目前，乳腺癌发生发展的分子机制仍不完全清楚。1997年发现的抑癌基因PTEN(phophatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)是继P53基因之后的与各种肿瘤密切相关的新的抑癌基因，是第一个具有磷酸酯酶活性的抑癌基因。本研究目的在于运用免疫组化方法探讨PTEN在乳腺癌中的表达情况，通过比较其在乳腺原位癌、浸润型乳腺癌和乳腺纤维腺瘤中的表达是否存在差异性，来评价PTEN对乳腺癌恶性程度以及预后情况判断的价值。同时，将其与已知的其他乳腺癌预后因子ER、PR、C-erbB-2相比较，了解其相关性。从而探讨PTEN的不同表达与乳腺癌不同的临床病理因素、分期、预后的关系和临床意义。 材料与方法从赤峰学院附属医院1995年1月-2000年6月期间手术切除并术后行病理学证实为浸润型乳腺癌病436例患者中，随机抽取30例，年龄从24岁-85岁，平均年龄47.9岁，小于45岁16例，占53.3％，大于45岁14例，占46.6％；绝经前24例，绝经后6例；国际TNM临床分期：II a期9例、Ⅱb期8例、Ⅲ a期8例、Ⅲ b期5例、无IV期患者。腋淋巴结转移14例，无腋淋巴结转移16例。全组病例随访截止到2005年10月，30例中有14例复发，复发部位在引流区域淋巴结10例，手术局部复发4例；远处转移有23例，其中骨转移8例、肺转移5例、肝转移4例、多器官转移6例。到目前为止，术后生存期平均63个月，最长90个月，最短19个月，5年生存率64.28％。肿瘤大小最大为7.00cm，最小1.50cm，平均3.99cm。在同样时期手术切除并术后行病理学证实为乳腺原位癌的河北医科大学第二医院、北京大学第一医院、赤峰学院附属医院病例共83例患者中，随机抽取30例。良性对照组：从门诊手术病理证实为乳腺纤维腺瘤患者中随机选择30例。所有组织经10％福尔马林固定，经病理学复查确诊。本实验组病例手术方式均采用国内统一标准的乳腺癌改良根治术，本组病例术前均未行任何抗肿瘤治疗，术后均按照乳腺癌术后标准进行放、化疗治疗。应用免疫组织化学染色SP法检测PTEN、ER、PR、以及C-erbB-2蛋白在全部标本中的表达。PTEN结果判定(半定量法)：PTEN蛋白的阳性信号主要存在于胞浆中，极少数存在于细胞核和核膜上，呈棕黄色颗粒，细胞被染成棕色并明显高于背景染色者为细胞阳性，于高倍视野内随机记数100个细胞，记录阳性细胞数目，阳性计数在1～24个为PTEN(+)，25～49个为PTEN(++)，50-74个为PTEN(+++)，大于75个为PTEN(+++)，在分析时将+～++为低表达；+++～++++为高表达。ER、PR结果判定(半定量法)：细胞被染成棕色并明显高于背景染色者为细胞阳性，于高倍视野内随机记数100个细胞，阳性细胞数超过10个为阳性，阳性细胞数小于10个为阴性C-erbB-2结果判定(半定量法)：细胞被染成棕色并明显高于背景染色者为细胞阳性，于高倍视野内随机记数100个细胞，记录阳性细胞数，阳性细胞数小于10个为C-erbB-2阴性：记录阳性细胞数超过10个为C-erbB-2阳性。其他病理学指标：病理组织学分化程度根据Bloom和Richardson(1957)乳腺癌组织学分级标准而定，分为Ⅰ级，Ⅱ级，Ⅲ级。临床分期根据国际TNM分期标准分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期；其中T为病理学肿瘤的大小，N为腋窝淋巴结状况，M为远处转移情况；Ⅰ期～Ⅱ期为早期，Ⅲ期～Ⅳ期为晚期。患者临床病理资料均来源于存档病案。乳腺癌的PTEN、C-erbB-2、ER、PR表达的数据处理采用SPSS 10.0统计学软件包，采用x2检验各表达与临床病理资料相关性分析，实验数据以均数±标准差(x±S)表示。P＜0.05为有统计学意义，P＜0.01为有统计学显著意义。 结果：PTEN的表达情况：30例浸润型乳腺癌中高表达有13例，高表达率43.33％；30例原位癌高表达23例，高表达率76.67％；30例乳腺纤维腺瘤中PTEN高表达25例，高表达率83.33％。浸润型乳腺癌的PTEN高表达率与原位癌和乳腺纤维腺瘤有统计学差异(p＜0.01)。在浸润型乳腺癌中：PTEN的表达与肿块大小、病理分期、复发与否无相关性；而与是否有淋巴结转移、远处转移、发病年龄、绝经与否、术后5年生存期等指标相关。 ER、PR的表达情况：本组30例浸润型乳腺癌中ERI(+)/PR(+)表达有16例，阳性率53.33％，ER(一)/PR(一)表达有11例，阴性表达率36.67％；在30例原位癌组中ER(+)/PR(+)表达有15例，阳性率50.00％，ER(一)/PR(一)表达有9例，阴性表达率30.00％。；在30例乳腺纤维腺瘤组中ER(+)/PR(+)表达有15例，阳性率50.00％ER(一)/PR(一)表达有10例，阴性表达率33.33％。在浸润型乳腺癌中：ER、PR的阳性表达与肿瘤的大小、分期、腋淋巴结转移情况、年龄、绝经情况、术后复发、有无远端转移等情况均无相关性；仅与术后生存期正相关。 C-erbB-2的表达情况：在浸润型乳腺癌、原位癌和乳腺纤维腺瘤中C-erbB-2的阳性率分别为80.00％，53.33％，0。C-erbB-2在浸润型乳腺癌与乳腺纤维腺瘤两组中的表达进行比较有显著性差异(P＜0.01)，在浸润型乳腺癌与原位癌两组比较亦有显著性差异(P＜0.01)，而原位癌与乳腺纤维腺瘤仍有显著性差异。在浸润型乳腺癌中：C-erbB-2阳性表达率随组织学分级的增高而增加℃-erbB-2阳性表达率与分期呈正相关。但与年龄、淋巴结转移情况等无明显相关性。 PTEN与ER、PR、C-erbB-2的关系：实验表明，PTEN的高表达在浸润型乳腺癌中与ER正相关，而与PR无相关性。在乳腺原位癌组正相关。PTEN与C-erbB-2在乳腺癌中的表达无相关性，同时存在PTEN失表达和C-erbB-2过表达的乳腺癌患者肿瘤具有更强的侵袭性，预后更差。 结论：肿瘤抑制基因PTEN蛋白在乳腺癌组织中存在表达的缺失和减弱，并与是否有淋巴结转移、远处转移、发病年龄、绝经与否、术后5年生存期等指标相关。提示其表达异常与乳腺癌的发生、发展及预后有关。在乳腺原位癌和浸润型乳腺癌PTEN的表达有差异，而原位癌和乳腺纤维腺瘤的PTEN表达无明确统计学差异。说明PTEN与乳腺癌的预后有一定的相关性。并与肿瘤的进展相关，而与肿瘤的启动关系并不十分密切，与乳腺癌的侵袭性反相关。结合文献我们认为PTEN的检测对评价乳腺癌的侵袭性，判断预后有意义。 ER、PR、C-erbB-2是目前比较公认乳腺癌预后因子，其测定有助于了解乳腺癌的恶性程度，评价乳腺癌的预后。同时ER、PR的检测还可以指导术后的内分泌治疗。 PTEN在乳腺癌的表达中与ER正相关，与PR无相关性；与C-erbB-2亦无相关性。说明抑癌基因PTEN的失表达与癌基因C-erbB-2的高表达在乳腺癌中是独立事件。所以，联合检测PTEN、ER、PR和C-erbB-2能够更加详细地了解乳腺癌侵袭性，判断乳腺癌的转移和预后，给全身辅助治疗提供指导。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

结果

附图1

附图2

附表

讨论

结论

参考文献

综述 肿瘤抑制基因PTEN的研究进展及与乳腺癌的关系

致谢

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