联合应用氨氯地平与阿托伐他汀对自发性高血压大鼠动脉弹性功能及主动脉重构的影响

摘要

目的：动脉弹性功能减退、僵硬度增加是高血压患者未来心血管病事件发生的独立危险因素，改善动脉弹性功能是目前抗高血压治疗的靶标之一。作为一线降压药物，氨氯地平已被证实不仅具有出色的平稳降压效果，而且还能改善血管内皮功能，恢复内皮依赖性的血管舒张作用，从而抑制动脉粥样硬化的形成，甚至逆转已经形成的动脉粥样硬化。ASCOT-BPLA的结果表明，以氨氯地平为基础的治疗方案显著优于以阿替洛尔为基础的治疗方案。CAFE研究结果表明氨氯地平为基础治疗方案对终点事件的益处与中心动脉压的改善有关。目前研究发现他汀类药物除了能够降低血胆固醇水平，稳定和缩小动脉粥样硬化斑块，还可直接激活血管内皮细胞中的一氧化氮合酶（eNOS），引起一氧化氮（NO）的迅速释放，减少氧自由基产生，抑制内皮素的生成，抑制平滑肌细胞的增殖和移行，延缓或逆转粥样硬化病变，可能通过强化降脂及多效性非降脂效应降低动脉僵硬度。但在氨氯地平降压治疗的基础上，加用他汀类药物能否进一步改善动脉弹性、降低动脉僵硬度却并不清楚。本研究选择自发性高血压大鼠（SHR）为研究对象，观察氨氯地平、阿托伐他汀单独使用及联合应用对脉搏波速度（Pulse Wave Velocity，PWV）、增强指数（Augmentation Index，AI）及主动脉重构的影响，探讨联合应用氨氯地平及阿托伐他汀是否对动脉弹性功能及主动脉重构有更佳的改善作用。
　　 方法：雄性自发高血压大鼠（SHR）40只随机分为空白对照组（n=10）、氨氯地平组[n=10，氨氯地平10 mg/（kg·d）]、阿托伐他汀组[n=10，阿托伐他汀10 mg/（kg·d）]、氨氯地平与阿托伐他汀联合用药组[n=10，氨氯地平[10mg/（kg·d）]，阿托伐他汀（10 mg/（kg·d）]，另设10只正常血压的WKY大鼠为标准对照组。对各组灌胃12周，空白对照组及标准对照组以等量的蒸馏水灌胃。12周后检测主动脉脉搏波传导速度（PWV）与增强指数（AI），光镜下测量主动脉中膜厚度、血管内径及中膜厚度与内径比值（MT/LR），Masson，三色染色分析胶原纤维含量，碱解法测定羟脯氨酸含量，Tunnel法检测平滑肌细胞（VSMC）凋亡率。
　　 结果：
　　 1.治疗12周后，SHR各组间体重及血脂水平无显著差异。
　　 2.测量鼠尾血压发现，给药前SHR各组大鼠尾动脉血压无明显差异，且均显著高于WKY正常对照组（P<0.01）。给药6、8、10、12周时，阿托伐他汀组和SHR对照组相比，SBP略有下降，但无明显统计学差异（P>0.05）。给药2、4、6、8、10、12周时，氨氯地平组及联合用药组的SBP均明显低于SHR对照组（均P<0.01）。给药4、6、8、10、12周时联合用药组较氨氯地平组SBP略有下降，但无明显统计学差异（P>0.05）。
　　 3.在有创血压的测量中，与WKY组相比，各组SHR大鼠升主动脉收缩压、舒张压及脉压均增高；但与SHR空白对照组相比，氨氯地平组、阿托伐他汀组及联合用药组升主动脉收缩压分别下降（43.8±5.5）mmHg（P<0.05），（4.5±5.5）mmHg（P=0.92）及（50.8±5.5）mmHg（P<0.05）；舒张压分别下降（31.8±4.1）mmHg（P<0.05），（1.9±4.1）mmHg（P=0.64）及（35.2±4.1）mmHg（P<0.05）；脉压分别下降（12.8±3.2）mmHg（P<0.05），（6.9±3.2）mmHg（P<0.05）及（15.0±3.2）mmHg（P<0.05）。与氨氯地平组相比，联合用药组升主动脉收缩压、舒张压及脉压均略有下降但无统计学差异（P=0.49）。各组大鼠股动脉收缩压、舒张压及脉压均表现出与主动脉血压相一致的变化趋势。SHR大鼠对照组及各给药组的心率明显高于WKY大鼠（均P<0.05），但SHR大鼠各组之间心率未见明显差别（P>0.05）。
　　 4.各组大鼠动脉弹性功能指标的改变结果示：与WKY大鼠比，各组SHR大鼠。PWV均显著增快（P<0.05）。与SHR空白对照组相比，氨氯地平组及联合用药组PWV显著减慢（P<0.05），但阿托伐他汀组PWV无明显改变（P>0.05）。与氨氯地平组相比，联合用药组PWV有所下降，但无统计学差异（P>0.05）。与WKY大鼠相比，各组SHR大鼠AI均明显增大（P<0.05）。氨氯地平组、阿托伐他汀组、联合用药组大鼠AI均较SHR空白对照组大鼠明显下降（P<0.05），且与氨氯地平组相比，联合用药组AI进一步下降（P<0.05）。
　　 5.大血管形态学测定结果显示，与WKY大鼠相比，治疗结束时SHR各组大鼠胸主动脉内径（LR）无明显改变（P>0.05），但各组SHR大鼠胸主动脉中膜厚度（MT）及MT/LR明显增加（P<0.05）。与SHR空白对照组相比，氨氯地平组、阿托伐他汀组及联合治疗组MT及MT/LR显著降低（P<0.05），联合治疗组的MT及MT/LR进一步减小（P<0.05）。
　　 6.各组大鼠主动脉胶原含量的改变，结果示：与WKY大鼠相比，SHR各组血管壁胶原含量均明显增加（P<0.05）。与SHR空白对照组相比，氨氯地平组、阿托伐他汀组胶原含量明显减少，其中胶原面积百分比分别为（32.7±2.5）％及（36.5±2.4）％，而联合用药组血管壁胶原纤维面积百分比进一步减少至（27.2±2.6）％（P<0.05）。各组大鼠主动脉羟脯氨酸含量表现出与胶原面积百分比相似的变化趋势。
　　 7.主动脉平滑肌细胞凋亡率测定结果显示，WKY组平滑肌细胞凋亡极少；与WKY大鼠相比，SHR各组大鼠血管平滑肌细胞凋亡率均显著增加。在SHR大鼠中，氨氯地平组、阿托伐他汀组及联合治疗组组均表现出较SHR空白对照组更明显的促进平滑肌细胞凋亡的作用；联合治疗组较阿托伐他汀组或氨氯地平单一用药促进凋亡作用进一步加强（P<0.05）。
　　 结论：
　　 1.联合应用氨氯地平与阿托伐他汀可较单用氨氯地平进一步改善高血压大鼠主动脉弹性。
　　 2.联合应用两药所发挥的益处可能与降低主动脉胶原纤维含量、改善主动脉重构有关，且这种有益作用是不依赖阿托伐他汀的降脂作用的。

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综述 他汀类药物的心血管非降脂作用研究进展

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