肝移植受者他克莫司血药浓度正常范围及其影响因素的初步研究

摘要

器官移植受者术后免疫抑制剂的个体化给药方案直接关系到移植器官的存活。他克莫司（Tacrolimus，FK506）作为肝移植受者术后的一线免疫治疗药物需终身服药。但是该药的治疗指数较窄、药动学个体差异较大，且FK506量效关系的影响因素较多，国外文献报道，心脏移植受者联合应用FK506和克拉霉素（CLA）能提高血液中FK506稳态谷浓度。由于FK506和CLA均经肝细胞P450酶系代谢，因此研究二者药物动力学相互作用对改善肝移植受者的生活质量，安全、有效、经济的个体化用药具有十分重要的意义。
　　 目前国内外对FK506的研究多集中在移植术后一年内。对肝移植受者存活期大于一年，FK506量效关系的研究及FK506和CLA联合应用后二者药动学相互作用的研究尚少。
　　 本课题针对存活期大于一年的肝移植受者，研究长期服用FK506受者的量效关系及其影响因素。并应用高效液相色谱法（HPLC）分别对FK506和CLA进行方法学考察，为二者药动学相互作用的研究奠定实验基础。
　　 目的：存活期≥1年，以FK506为主要免疫治疗药的肝移植受者作为研究对象，探讨长期服用FK506受者的量效关系，并对实验室应用的FK506血药浓度参考值范围的合理性进行考察。建立适合肝移植受者稳态血药浓度谷值的正常范围，以避免受者发生排斥反应及中毒反应，为其实行个体化用药提供实验依据。应用HPLC分别对FK506和CLA进行方法学研究，为两药在人体中的药动学相互作用的研究奠定实验基础。
　　 方法：
　　 1.随访存活期≥1年，长期在我院做FK506血药浓度监测的肝移植受者，记录其性别、年龄、身高、体重、肝功能生化指标，FK506的给药剂量及血药浓度，合并用药情况。应用MEIA法测定移植受者FK506血药浓度。分析血药浓度测定值与正常参考值范围的符合率，并根据临床症状及发生毒性反应、排斥反应的情况考察正常参考值范围的合理性。
　　 2.应用HPLC法分别测定FK506和CLA。
　　 结果：
　　 1.在统计的24例肝移植受者中，移植受者存活期≥1年的有8例（33.3％），术后≥2年的有6例（25％），术后≥3年的有7例（29.2％），术后>4年的有3例（12.5％）。共监测FK506血药浓度154例次。结果显示，在移植术后≥1年、≥2年、≥3年、≥4年，FK506给药剂量分别为0.035±0.010mg/kg/d、0.061±0.032mg/kg/d、0.043±0.013 mg/kg/d、0.015±0.009mg/kg/d；血药浓度均值分别为5.1±2.0ng/ml、4.6±1.4 ng/ml、3.7±1.3 ng/ml、3.0±1.3 ng/ml。FK506的给药剂量与血药浓度的相关系数（r）为0.08。
　　 移植术后≤3个月和>3个月FK506血药浓度与参考值范围的符合率为分别为42.0％，51.3％。超范围例数低于下限的分别占55.0％，31.9％。存活期≥1年的移植受者，FK506血药浓度与参考值范围（移植术后>3个月5ng/ml～10ng/ml）的符合率为26％，其余均为超下限。其中在3ng/ml～5ng/ml之间的占50％。移植受者未发生排斥反应及中毒反应。
　　 2.HPLC-DAD法测定FK506的色谱条件为：色谱柱C8柱（Agilent Zorbax Eclipse XDB，4.6mm×150mm，5μm），流动相乙腈-0.25％磷酸（60：40），柱温50℃，流速1ml/min，检测波长210nm，进样量10μl。所得标准曲线方程为A=9.11C-14.56（r=0.9999 n=9）。FK506在1000μg/ml～6.25μg/ml范围内线性关系良好。日内、日间精密度均<10％。符合药典（2005版）规定的要求。
　　 3.HPLC-DAD法测定CLA的色谱条件为固定相：十八烷基键合硅胶（150mm×4.6mm，5μm）；流动相：0.067mol/L磷酸二氢钾-乙腈（60：40）；波长210nm，柱温：30℃，流速1.0ml/min，进样量20μl。所得回归曲线方程为A=0.6098C+12.978，r=0.9999（n=7）。在1000μg/ml～25μg/ml浓度范围内，CLA的浓度和峰面积呈良好的线性关系。其日内、日间精密度均<10％，符合相关规定。
　　 结论：
　　 1.FK506的给药剂量与血药浓度的相关性不佳，其浓度与剂量比（C/D）也不随移植时间的增加呈规律变化。肝移植受者术后≤3个月及>3个月血药浓度可适当下调，术后1年以上，FK506血药浓度宜控制在3ng/mL～5ng/mL，其给药剂量还需因人而异。
　　 2.HPLC法测定FK506和CLA的方法学较稳定，可以作为二者药动学相互作用研究的实验基础。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一部分 肝移植受者他克莫司血药浓度正常参考范围及其量效关系的研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 高效液相色谱法测定他克莫司和克拉霉素

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

综述 他克莫司药物相互作用的新进展

致谢

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